مقاومت به عوارض فشار خون بالا روی مغز در سنین بالاتر، کاهش می یابد.
افزایش غیر طبیعی فشار خون، میتواند بر مغز، زیانبار باشد ولی ساختار رقابتی و خودخواه کیهان ما- که در نتیجه ی دستور ژنها یا نقشه ی حیات ایجاد میشود- در برابر فشارهای زیانبار از جمله افزایش غیر طبیعی فشار خون، ساکت نمی‌ماند و با فرایندهای مقاومتی در سطح ژنها و مولکولها، تاثیر زیانبار فشارخون بالا را مهار میکند.
ولی قدرت این سازگاری، در محدوده ی معینی است؛ به خصوص با کاهش قدرت دفاعی و رقابتی بدن در سطح سلولی مولکولی، قدرت سازگاری با همه ی فشارها روی بدن از جمله فشار خون، کاهش می‌یابد. این زندگی و رقابت موجود در آن، هر چند با افزایش سن یا برخی محدودیت ها به دلیل بیماری های خاص، کاهش می یابد ولی پیشرفت های بزرگ انسان امروز در علوم به خصوص علوم زیستی و شناخت ظرافت های حیات در سطح مولکولی و ژنتیکی و سلولی، قادر است بسیاری از این ناتوانی ها برای سازگاری با فشارهای محیط اطراف را برطرف کند. اهمیت این پیشرفت ها به خصوص امروز که با همه گیری دشوار کووید 19 مواجهیم، بیشتر جلوه گری میکند.
پیشرفت های بزرگ پزشکی، امروز قادر است عمر پربار انسانها را بسیار بیشتر از گذشته کند و این زندگی پربار، تاثیر بسیار زیادی بر بار اقتصادی جامعه و پیشرفت های آینده خواهد داشت.
اختلال شناختی، ناشی از فشار خون بالا
فشار خون در حدود دو سوم افراد بالای 60 سال را درگیر میکند و میتواند باعث اختلال شناختی شود. پیری باعث اختلال در برخی هورمون ها و مقاومت سلولی در برابر فشار میشود. در سالهای اخیر به دلیل افزایش میانگین سن، اختلال شناختی عروقیvascular cognitive impairment(VCI)بيشتر شده است. بار اقتصادی این اختلال شناختی در آمریکا در سال حدود 200 میلیون دلار است.
پیری همراه با اختلال عمومی در فرایندهای کنترلی شامل تنظیم جریان خون مغز و فشار عروق ریز است. پیری همراه با اختلال در تسهیل فشار بر سلول است و تخریب ملکولی و سلولی را- که به وسیله ی فشار خون بالا و فشار اکسیدان ها ایجاد میشود- تشدید میکند. فرایندهای سلولی و مولکولی متعددی شامل فشار اکسیداتیوها، اختلال عملکرد اندوتلیال، فرایندهای التهابی و اختلال در سد خونی مغزی عروقی و اختلال عملکرد اندوتلیال ناشی از فشار خون بالا و نارسایی اندامها در پیری شایع است. آسیب های عروقی ناشی از فشار خون بالا میتواند نتیجه ی پیری تشدید شده ی عروق باشد. فشار خون مزمن همچنین باعث تشدید آترواسکلروز در عروق بزرگ مغز می شود و این باعث تشدید نارسایی خونی به مغز و سکته های مغزی و کاهش میزان شناخت در افراد مسن میگردد.
اپیدمیولوژی:
فشار خون بالا >140/90 بیش از یک میلیارد نفر را در جهان درگیر کرده است. شیوع با افزایش سن بیشتر میشود. با وجود درک خطرات فراوان این بیماری، هنوز کنترل فشار خون در حد ایده آل نیست. تاثیر زیان بار فشار خون بالا بر شناخت و قدرت ادراکی در انتهای قرن نوزدهم شناسایی شد. مطالعاتی ارتباط فشار خون بالا را با آلزایمر، مثبت تصور کرده است. در مقایسه با افراد نرمال، اشخاص دارای فشارخون سیستول >160 ،4.8 برابر امکان دمانس در سنین بالاتر دارند.
در مطالعات مختلف در آمریکا، فنلاند و ژاپن این ارتباط مثبت، مشاهده شده است. بخش هایی از شناخت- که با فشار خون بالا درگیر میشود- شامل استدلال کردن انتزاعی و عملکردهای متوالی شناختی، حافظه و سرعت پردازش ذهنی است.
برای بررسی قدرت شناختی،digit symbol substituting testروش بهتری در مقایسه باminimental state examinationاست.DSTبه شدت کاهش قدرت ذهنی را در همراهی با فشار خون بالا، نشان میدهد. در میانسالی افزایش فشار خون در همراهی بیشتر با ضایعات ماده ی سفید مغزی است.
در مردان در سنین 45-55 فشار خون بالاتر سیستول و دیاستول، با کاهش قدرت شناختی در هشت سال همراه بوده است. در زنان، فشار سیستول بالاتر با وضعیت شناختی بهتری همراه بود و در سنین بالاتر با کاهش قدرت شناختی همراهی داشت. در مطالعه ای با استفاده از تستMMSEوDSSTارتباط بین الگوهای فشار خون سیستول در میانه ی زندگی با کاهش قدرت شناختی بررسی شد. میزان فشار خون بالا در کشورهاي با درآمد کمتر، بالاتر است. به همین ترتیب میزان دمانس هم دراین گروه، بالاتر است. عواملی که باعث افزیش فشار خون و دمانس درکشورهای مختلف میشود، میزان تحصیلات، حمایت اجتماعی، درآمد خانوادگی شغل ودسترسی به حمایت های بهداشتی است
سازگاری های گردش خون مغزی
مطالعات پیش بالینی مدارکی از مکانیسمی فراهم کرده است که در افراد جوان، گردش خون مغز سازگاری های عملکردی و ساختاری به افزایش مزمن فشار خون نشان میدهد و منجر به افزایش جبرانی در مقاومت عروق مغز میشود. سازگاری های ساختاری شامل بازسازی شریان ها و شریانچه ها است که باعث افزایش نسبت دیواره به لوله میشود و فشار دیواری را کاهش میدهد و مقاومت قطعه ای را بیشتر میکند. بازسازی مغزی عروقی یک فرایند فعال است که مکانیسم های پیامرسانی حساس به ضربه را هدایت میکند و این فرایندها با تحریک همودینامیک و واکنش های دینامیک ناشی از فاکتورهای رشد و سیتوکین ها و مواد وازواکتیو- که به وسیله سلول های موجود در دیواره ی عروق تولید می شود- تحت تاثیر قرار می گیرد.
تغییر شکل دیواره ی عروق، باعث تغییرات سازگار در رشد و تکثیر سلول و مرگ و مهاجرت سلول و تغییرات در تولید، رسوب و تخریب اجزای ماتریکس خارج سلولی می شود. سازگاری های عملکردی در پاسخ به فشار خون بالا شامل افزایش پاسخ انقباض عضلانی القا شده در شریان ها و شریانچه های مغزی است. این مکانیسم مهم هموستاتیک، ضمانت میکند فشار شریانی بالا به بخش دیستال میکروسیرکولیشن- که شریانچه ها و میرگ های ریز را با دیواره ی نازکی دارند- نرسد. انقباض عضلانی عروق مقاومتی، مسئول خودتنظیمی هم هست و سبب میشود جریان خون مغز طی نوسانات در فشار خون به خوبی جریان یابد. به دلیل پاسخ عضلانی تشدید شده در عروق مغزی، منحنی خودتنظیمی جریان خون مغز در حیوانات آزمایشگاهی و انسان دارای فشار خون بالا، به سمت راست منحرف میشود و محدوده ی خودتنظیمی را به فشار خون های بالاتر منحرف میکند.
مدارک آزمایشگاهی نشان میدهد افزایش سازگاری به وسیله ی فشارخون بالا حداقل تا حدی به دلیل افزایش تنظیمی مسیر 20 هیدروکسی ایکوزا تترااینوئیک اسید و کانال پتانسیلی گیرنده ی ترانزینتHETE-TRPC620 است و منجر به افزایش کلسیم داخل سلولی به دلیل افزایش فشارخون پایدار در سلول های عضلات صاف عروقی میشود. مکانیسم های دیگر ممکن است تظاهر کانال های سدیم به نام کانال کاتیونی با پتانسیل گیرنده ای را با تغییرات ناشی از فشار خون و دیگر کانال های یونی که در دپولاریزاسیون ناشی از فشار درگیر میشود درگیر کند و نیز فعالیت تغییر یافته ی رو کیناز و پروتئین کینازC47باشد. این موارد، حساسیت به کلسیم را در دستگاه انقباضی، تغییر میدهد.
این تغییرات سازگار کننده، حجم خون درون مغزی را در محدوده ی نرمال نگه میدارد و از بخش های انتهایی و بسیار نازک گردش خون ریز مغزی در برابر آسیب ناشی از فشار خون بالا جلوگیری میکند. در سلول های عضله ی صاف شریان های جوان مغزی، افزایش تنظیمیHETE20 و مسیر وابسته به کانال با قابلیت گیرنده، باعث سازگاری عملکردی شریان های مغز به فشارخون بالا میشود و فشار خون در همراهی با افزایش تظاهرایزوفورم های سیتوکرومP450تولید کننده یHETE20است. فشار خون، فسفولیپارA2را فعال میکند و این باعث فعالیت متابولیسم آراشیدونیک اسید و تولیدHETE20میشود. و این به نوبه ی خود کانال هایTRPC6را فعال میکند و منجربه افزایش سطوح کلسیم و انقباض عضلانی میشود.
HETE20همچنین باعث مهار فعالیت کانال های پتاسیم هیرپرپولاریزه - که با کلسیم فعال میشود(BKca)- می گردد و این، فعالیت کانال های کلسیمی وابسته به ولتاژ را- که با فشار فعال میشود- تسهیل میکند و منجر به جریان رو به داخل کلسیم و انقباض عضلانی میشود.
این سازگاری، محدوده ی حمایت خود تنظیم مغزی عروقی را در فشار خون بالا توسعه می دهد و گردش خون بافتی را بهبود می بخشد و از جریان خون ریز مغزی در برابر فشارخون بالا حمایت میکند. در شریان های مغزی افراد پیر، سازگاری عملکردی فشار خون که با فعالیت مسیرHETE-TRPC6 20میشود دچار اختلال است.
ناتوانی این شریانچه ها برای نشان دادن افزایش جمع شدن عضلانی در سازگاری القا شده به وسیله ی فشار خون، باعث اختلال در خودتنظمی مغزی عروق میشود. در مغز پیر، ناتوانی در شریان های مقاومتی پروگزیمال در سازگاری با فشار خون باعث عدم توازن بین فشار خونرسانی و مقاومت عروقی قطعه ای میشود و این، فشار نبضی افزایش یافته را توانمند میکند تا به بخش پایین و حساس گردش خون ریز مغزی نفوذ کند. اختلال خونرسانی باعث تشدید اختلال در سد خونی مغز میشود و باعث خروج فاکتورهای پلاسما(فیبرینوزن و ترومبین وIgG)از درون عروق میشود و این باعث فعالیت میکروگلیا و التهاب عصبی و نورونی میشود.
سیتوکین های پیش التهابی که از میکروگلیا منشا می گیرد ماتریکس متالوپروتئیناز(MMP)و انواع اکسیژن واکنشی را فعال میکند و باعث تخریب نورونی میشود. افزایش فشار عروق ریز، پاکسازی سیستم گلیمفاتیک( گلیال- لیمفاتیک) را خراب میکند و باعث القای خونریزی های ریز از طریق ردوکس= اکسایش مجدد با واسطه ی فعالیتMMPو نهایتا ضعف دیواره ی عروقمیشود. افزایش فشار همچنین باعث تغییر شکل مختل ساختار شبکه ی عروق ریز میشود و این، با پیش بردن تشکیل ترومبوز در این عروق ریز است و این، باعث عروق شبح مانند میشود.
تشدید التهاب نورونی، خونریزی های ریز مغزی، اختلال گلیمفاتیک و کاهش میکروواسکولار در همراهی با اختلال شناختی ناشی از فشا رخون بالا است. مطالعات پیش بالینی نشان میدهد در سنین بالا فرایندهای جبرانی در فشار خون در عروق مغزی دچار اختلال میشود. اختلال در فعالیت مسیرHETE-TRPC6 20باعث از میان رفتن حمایت عضلانی وابسته به فشار خون در سن بالا میشود. سازگاری مختل در پاسخ به فشار خون بالا در عروق پیر مغزی سبب میشود فشار خون بالا به بخش دیستال و حساس به آسیبب گردش خون ریز مغز برسد. در افراد جوان و سالم شریان های الاستیک شامل آئورت و شریان های بزرگ پروگزیمال به عنوان حفره ی بافر(سپر در برابر ضربه)عمل میکند و نبض همودیامیک را کاهش میدهد (تاثیر وایندکسل)و باعث تسهیل انتقال سالم جریان خون مداوم به گردش خون مغزی میشود. سفت شدن شریان های الاستیک در پیری این بافر را خراب میکند و باعث افزایش برجسته در شدت فشار نبض میشود.
فشار نبض تشدید شده، راحت به مغز و کلیه منتقل میشود. این اندام ها مقاومت همودینامیک کمی دارند. ارتباط بین سفتی شریانی و فشارخون، دو طرفه است و فشارخون افزایش یافته، باعث تغییر شکل دیواره ی شریان ها میشود. فریندهایی که در تغییر شکل عروق، در فشار خون نقش دارد شامل هیپرتروفی سلول های عضله ی صاف و هیپرپلازی آنها، التهاب و فیبروز، تغییر در ترن آور کلاژنی و تغییر شکل ماتریس خارج سلولی (از جمله تخریب الاستین)است و این به خاطر تغییرات در متالوپروتئینازهای ماتریس است.
این فرایندها با سیستم رنین-آنژیوتانسین، فاکتور تغییر شکل دهنده ی رشد بتا، سیتوکین های التهابی، اندوتلین، آلدوسترون، کمبود نیتریک اکسید و استرس اکسداتیو، مدیریت می شود. در بالغین جوانتر با فشارخون بالا، تحریک پیچیده یسازگاری ساختاری و عملکردی به فشار نبض، احتمالا باعث کاهش بار اضافه در مقاومت همودینامیک در شریان های مقاوم و بزرگتر در قسمت پروگزیمال می شود. این، باعث القایبار اضافه بر بخش پایین و حساس جریان در گردش خون مغز میشود و به این ترتیب در بالغین مسن تر امواج موج نبض را- که به ریز شریان ها منتقل میشود- افزایش میدهد و باعث تخریب مغز میشود. مطالعات پیش بالینی نشان میدهد در پیری، سازگاری عضلانی خراب در شریان های مقامتی ممکن است به فشار بالا اجازه دهد به بخش دیستال ریزشریان های مغز نفوذ کند و باعث تخریب ریز شریان ها و وریدهای ریز شود. مکانیسم هایی- که باعث ناسازگاری عروق مغزی به فشار خون بالا در افراد مسن میشود- ممکن است شامل کاهش در سطوح در گردش هورمون آنابولیک پلیوتروفیک و هورمون رشد شبیه انسلولین 1(IGF1)باشد.
گیرنده هایIGF1به مقدار زیاد،روی سلول های اندوتلیال وVascular smooth muscle cells (VSMCs) تظاهر دارد.IGF1تاثیرات حمایت از سلول و تروفیک چند جانبه ای در عروق خونی دارد.IGF1باعث هیپرپلازی و هیپرتروفیVSMCمیشود، قابلیت انقباض سلول های صاف، تولید ماتریس خارج سلولی را تنظیم میکند، فشار اکسیداتیو را کاهش میدهد و از عملکرد اندوتلیال پیشگیری می کند. مطالعات آزمایشگاهی پیشنهاد، میدهد سطوح کاهش یافته یIGF1باعث پیری سلول های مغزی و تخریب وابسته به سن سازگاری ساختاری و عملکردی عروق مغزی به فشار خون میشود. موش هایی که کمبودIGF1دارند سازگاری میوژنیک و تغییر شکل ساختاری مختل در پاسخ به فشار خون بالا نشان می دهند. کاهش سطوح و گردشIGF1در انسان ها همراه با افزایش خطر تخریب مغزی ناشی از فشار خون بالا است.
فشار اکسیداتیو و مقاومت سلولی
انتقال فشار خون بالا به بخش دیستال شریان های ریز مغزی، در ارتباط با تخریب میکروواسکولار مغزی در افراد مسن است. فشار خون بالاتر، باعث کشش سلولی مرتبط با فشار است و با القا و تنظیم افزایشی اکسیدازهایNADPHو تنظیم افزایشی تولید اکسیژن های فعال در میتوکندری، باعث فشار اکسیداتیو در سلول های اندوتلیال وVSMCمیشود. فشار اکسیداتیو در پیری بیشترمی شود و این به دلیل تخریب وابسته به سن مقاومت سلولی به فشارهای اکسیداتیواست. بنابراین تماس با سطح مشابه فشار داخل عروقی باعث فشار اکسیداتیو بسیار برجسته و فشار اکسیداتیو مرتبط با پاتولوژی های میکروواسکولار در مغز های پیر در مقایسه با مغزهای جوان میشود.
از بین رفتن مقاومت سلولی در پاسخ به فشار اکسیداتیو حداقل تا حدی مرتبط با اختلال عملکردnuclear factor erythroid 2 ralated (NRF2)است که با راه های دفاعی آنتی اکسیدان، مدیریت می شود.NRF2یک فاکتور ترجمه ای است که با اکسیژن های فعال در سلول های عروقی موجودات جوان به کار می افتد و باعث افزایش تنظیمی بسیاری از ژنهای آنتی اکسیدان میشود.
اختلال عملکردNRF2، باعث مکانیسم های سم زدایی مختل ناشی از رادیکال های آزاد میشود. به نظر میرسد منجر به تشدید فشار اکسیداتیو ناشی از فشارخون و تخریب سلولی شود. مکانیسم های خودکار سلولی وغیرسلولی شامل کاهشIGF1مربوط به سن و اختلال تنظیمی میکرو آر ان ایMicroRNAدرارتباط با اختلال عملکردNRF2و مقاومت مختل فشار اکسیداتیو در عروق بوده است.NRF2همچنین تاثیرات ضد التهابی قوی ای دارد و این با مهارNF-kB69است و باعث آنژیوژنز و حفظ شبکه مویرگ میشود. پاتولوژی های میکروواسکولار ناشی از فشارخون که در آن، اختلالNRF2و تشدید فشار اکسیداتیو هست ممکن است نقشی اساسی شامل بیماری عروق ریز، اختلال سد خونی مغزی، التهاب نورونی و تخریب ماده ی سفید، خونریزی ریز، کمبود مویرگی و اختلال گشاد شدن میکروواسولار داشته باشد که باعث تخریب ایسکمیک نورونی و پاتولوژی های موجود در آلزایمر مانند پلاک های آمیلوئید و آسیب عروق مغزی به خاطر آملوئید میشود.
بیماری عروق ریز
فشار خون باعث اختلالات زیادی در عروق ریز مغز میشود که شامل تخریب واختلال عملکرد اندوتلیال، نکروز فیبرینوئید، تخریب اطراف سلول و تغییر شکل ماتریس خارج سلولی و فعالیتMMP، لیپوهیالینوز، میکروآنوریسم، گشاد شدن فضای اطراف عروق و ادم اطراف عروق و تغییرات پارانشیمی مانند خونریزی ریز، انفارکت لاکونار و آسیب به ماده ی سفید است. پیشرفت ها درMRIشناسایی مارکرهای نوورادیولوژی را در آسیب های عروق ریز مغز، ممکن کرده است. این مارکرها با کاهش میزان شناخت، همراه است. تغییرات ماده ی سفید در فشار خون بالا با افزایش سن، افزایش می یابد. سد بین خون و مغز یک واحد نوروواسکولار است که سیستم عصبی مرکزی را از گردش خون جدا میکند؛ علاوه بر اینکه به عنوان یک سد عمل میکند و انتقال انتخابی فاکتورهای در گردش را به بخش مایع پارانشیم مغز تنظیم می کند.
مدارک زیادی هست که تخریب در سد خونی-مغزی باعث التهاب نورونی و تخریب میلین می شود؛ عواملی- که در فشار خون بالا باعث تخریب سد خون ومغز میشود- چند جنبه است و باعث نقص مولکولی، سلولی و ساختاری در واحدهای نوروواسکولار میشود. قسمت های اصلی سد خونی مغزی شامل سلول های اندوتلیال، پریسیت ها و پاهای انتهای آستروسیت هاست. بخش های غیرسلولی این سد شامل غشاهای پایه وگلیکوکالیس اندوتلیال است. فشار خون بالا باعث افزایش فشار اکسیداتیو و تخریب ساختاری مربوط به سلول های اندوتلیال وماتریس خارج سلولی و ترتیب پرسیت ها است.
تخریب ناشی از فشار خون در سلول های اندوتلیال، نقش مهمی در به هم زدن سد خونی-مغزی دارد. مدارک نشان میدهد فعالیت گیرنده ی آنژوتانسین 2 اندوتلیال در شریانچه ها و وریدچه ها و فعالیت ماکروفاژهای دور عروقی، باعث تخریب سد بین خون و مغز در فشار خون میشود. اتصالات محکم که بین سلول های اندوتلیال هست انتشار الکترولیت ها را در حد معینی حفظ میکند. سلول های اندوتلیال با اتصالات ادهیرنت از کادهرین- که یک مولکول اتصالی در اندوتلیوم است- به هم مرتبط هستند.
در فشار خون بالا، ظاهر پروتئین های متعدد اتصالی نامنظم میشود و اتصالات محکم، تغییرات زیادی را نشان میدهد. افزایش فعالیتMMPدر دیواره ی عروق باعث افزایش فشار اکسیداتیو و تخریب پروتئین های اتصالات محکمو درهم شکستن ماتریس خارج سلولی عروق مغزی می شود. همه ی این تغییرات با افزایش سن، بیشتر میشود. از دست رفتن پریسیت ها به دلیل فشار خون باعث کاهش عروق ریز در سنین بالاتر میشود. سلول های اندوتلیال، باعث تحریک تکثیر پریسیت ها میشود. بنابراین کم شدن پریسیت ها از نتایج تخریب سول های اندوتلیال است. تخریب سد خونی مغزی به دلیل التهاب عصبی، از دست رفتن سیناپس ها و تخریب عملکردی سیناپسی است و سد خراب، به اجزای پلاسما شاملIGg، ترومبین ، فییبرینوژن و الگوهای مولکولی التهاب، اجازه میدهد وارد پارانشیم مغزی شوند و در آنجا باعث التهاب عصبی(نورواینفلامیشن) با فعال کردن میکروگلیاها شود. تخریب این سد، باعث تجع آمیلوئید در مغز میشود که نقش مهمی در ایجاد بیماری آلزایمر دارد.
تداخل های زیادی بین سیستم ایمنی و سیستم خودکار عصبی رخ میدهد. سیستم خودکار سمپاتیک، نقش مهمی در ایجاد فشار خون دارد. افزایش فعالیت این سیستم باعث افزایش واکنش های التهابی در طحال و مغز استخوان می شود. و باعث تخریب بافتی ناشی از فشار خون می شود. التهاب عصبی باعث تخریب سیناپس ها و آپوپتوز سلول های عصب و کاهش نوروژنز هیپوکامپ و قابلیت انعطاف سیناپس می شود. مدارک زیادی نشان میدهد افزایش فعالیت میکروگلیال و التهاب در هیوکامپ و اختلال عملکرد کورتکس و نیز تجمع پروتئین های آملوئید در فشار خون بالا دیده می شود. همچنین فشار خون بالا باعث افزایش تنظیمی سیتوکین ها و تجمع نوتروفیل ها و در نتیجه کاهش قدرت شناختی و آلزایمر میشود.
خونریزهای ریز مغزی
این خونریزیها قطری کمتر از 5 میلیمتر دارند و به دلیل پاره شدن رگ داخل مغز ایجاد میشوند و در سکانس هایgradient echi T2 MRIدیده میشود. پیری و تجمع پلاک آمیلوئید از عوامل خطر این خونری های ریز است. برخی مطالعات نشان میدهد فشار خون بالا با ایجاد فشار اکسیداتیو و فعال کردنMMPباعث خونریزی های ریز میشود و منجر به تخریب ماتریس خارج سلولی در دیواره ی عروق میشود. در بیماران مسن افزایش فشار داخل لوله و افزایش فشار دیواره، باعث فعالیتNADPH oxidaseو تولید اکسیژن فعال به وسیله ی میتوکندری های در دیواره ی عروق میشود. فشار اکسیداتیو باعث افزایش فعالیتMMPو این به نوبه ی خود باعث تخریب ماتریس خارج سلولی و آتروفی سلول عضله صاف عروق میشود. این تغییرات، دیواره ی عروق ریز را ضعیف میکند و حساسیت به پاره شدن و خونریزی ریز را بیشتر میکند.
در بیمارانپیرتر، فعالیتهایی- که باعث افزایش گذرای فشار خون میشود- یک چالش بزرگ در حمایت خودتنظیم جریان خون مغزی است. در این حالت افزایش فشار و جریان به بخش انتهای عروق ریز منتقل میشود و باعث خونریزی های ریز می گردد. مانور والسالوا که باعث افزایش گذرا در فشار خون میشود (و مثلا در بلند کردن چیزهای سنگین، فعالیت جنسی و سرفه ی سخت و مدفوع کردن) در ارتباط با ایجاد خونریزی های ریز است. خونری های مغزی ریز در افراد بالغ دچار کووید 19 هم دیده میشود زیرا التهاب اندوتلیال به دلیل حمله ی ویروس و شکنندگی عروق ناشی از آن، رخ میدهد.
مطالعات بیشتر لازم است مشخص شود افراد پیر مبتلا به کووید 19 آیا شکنندگی عروقی بیشتری دارند یا نه که آنها را مستعد خونریزی های ریز میکند. اگر این درست باشد تغییراتی در سبک زندگی مثلا خودداری یا محدود کردن فعالیت هایی که باعث افزایش گذرای فشار خون میشود در افراد دچار کووید مزمن، لازم است.
کمبود مویرگ ها
مغز بیشترین اندامی ست که نیاز متابولیک دارد و فعالیت زیاد آن بر اساس منابع زیاد و اکسیژن در شبکه مویرگی غنی است. مدارک قوی نشان میدهد فشار خون بالا، باعث کم شدن خونرسانی مغز میشود و مشکلات شناختی را بیشتر میکند. عواملی که این حالت را ایجاد میکند متعدد هستند از جمله آپوپتوز اندوتلیال ، فشار اکسیداتیو، تخریب پریسیت و عدم توازن در تولید عوامل ایجاد کننده ی عروق و عوامل ضد آن دربافت ها.
گردش خون ریز مغز، انعطاف پذیری زیادی دارد و عدم توازن بین پسگرد مویرگ ها و تولید آنها باعث کم شدن این گردش خون در عروق ریز، میشود. مهم اینکه پیری به نظر میرسد ظرفیت تولید رگ را در سلول های اندوتلیال خراب میکند. فرایندهای مربوط به پیری- که ممکن است باعث عدم تنظیم ظرفیت تولید رگ در سلولهای اندوتلیال شود- ممکن است شامل کاهش فاکتورهای پیش رگ ساز مانندIGF1وadenylate cyclase activating polypeptudeهیپووفیز(PACAP)کاهشNADو افزایش فشار اکسیداتیو، به هم خوردن تنظیم تظاهرRNAتولید کننده ی رگ و اختلال وابسته به سن در مسیرهای حمایت سلولی تحت تنظيمNRF2و افزایش پیری اندوتلیال میباشد.
اختلال در تولید عروق، به وسیله ی سلول های اندوتلیال که به پیری مربوط است ممکن است یک عامل کلیدی باشد که باعث تشدید از دست رفتن مویرگی ناشی از فشار خون در پیری است. نقش های احتمالی انقباض تشدید شده ی شریانچه ای در قبل از مویرگ ها، توقف جریان خون مویرگی، فعالیت ماکروفاژ در از دست دادن مویرگی به دلیل فشار خون باید در نظر گرفته شود.
هر دوی فشار خون بالا و پیری، باعث پسگرد مویرگی میشود و تولید رگ را خراب میکند. این تاثیرها کم شدن خونرسانی ریز مغزی را تشدید می کند و ذخیره ی خون مغزی را کاهش میدهد.
جفت شدن معیوب نوروواسکولار
جفت شدن نوروواسکولار(که همچنین به عنوان پرخونی عملکردی شناخته میشود)یک مکانیسم هموستاتیک مهم است که سازگاری جریان خون مغز را با افزایش تقاضا در انرژی و اکسیژن در مناطق فعال مغز ایجاد میکند. جفت شدن نوروواسکولار، با تعامل نورون ها و آستروسیت های فعال شده با سلول های اندوتلیال مغزی عروقی هماهمنگ و همراه میشود. مکانیسم هایی که باعث گشادی عروق میشود شامل ترشح نیتریک اکساید از سلول های اندوتلیال، ترشح آستروسیتی واسطه های ایکوزانوئید و فعالیت کانال های پتاسیم در سلول های عضله ی صاف عروق است. شرایط فیزیوپاتولوژیک که سلامت مغزی عروقی را خراب میکند به طور معکوس بر جفت شدن نوروواسکولار تاثیر میگذارد و باعث اختلال در انتقال اکسیژن و مواد غذایی و نیز پاک شدن ناکافی واسطه های متابولیک میشود.
مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است ارتباطی بین اختلال جفت کردن نوروواسکولار و اختلال شناختی هست. مداخله های دارویی- که این جفت شدن را بهبود می بخشد- تاثیرات سودمندی بر عملکرد شناختی در مدلهای موشی پیری دارد. فشارخون بالا باعث تخریب شدید در جفت شدن نوروواسکولار اندوتلیوم میشود و این، تا حدی به خاطر افزایش تولید اکسیژن های فعال ناشی از اکسیدازهایNADPHو کاهش دسترسی زیستی نیتریک اکساید آندوتلیال در واحد نوروواسکولار است. سطح بالای آنژیوتانسین 2- که یک واسطه ی کلیدی در فشار خون بالا است- ممکن است باعث عدم جفت شدن نوروواسکولار شود و این از طریق افزایش گونه های فعال اکسیژن است.
اختلال در سد خونی مغزی به دلیل فشار خون بالا باعث فعالیت ماکروفاژهای اطراف عروق و اختلال نوروواسکولار میشود و این از طریق تولید اکسیژن های فعال سمی، به وسیله ی اکسیدازهایNADPHاست. در انسان عملکرد سلول های اندوتلیال در گردش خون محیطی میتواند با داروهای ضد فشار خون مانند لوزارتان بهبود یابد. در مغز سالم، ارتباط پیچیده ای بین نورون ها، آستروسیت ها و سلول های اندوتلیال، باعث بهبود جریان خون مغز میشود. نوروترانسمیترها مانند گلوتامات که ازطریق گیرنده یG protrin(GPCR)از سیناپس های تحریکی ترشح میشود، باعث افزایش کلسیم در آستروسیت ها و پیشرفت موج های کلسیم از زائده ها و بدنه ی آستروسیت ها به پاهای انتهایی میشود و این پاهای انتهایی در اطراف شریانچه های مقاومتی است.
اوج غلظت کلسیم در پاهای انتهایی آستروسیت ها باعث آزاد شدنATPو تولید ایکوزانوئیدهای گشاد کننده ی عروق و پروستاگلندین میشود که از طریق سیتوکرومP450و سیکلواکسیژنازPGE2تولید می شود.ATPمنشا گرفته از آستروسیت باعث ترشح گشاد کننده ی عروقی نیتریک اکساید میشود. فشار خون بالا و پیری باعث تولید اکسیژن های فعال از میتوکندری و نیز تولید این اکسیژن ها به وسیله ی اکسیدازهایNADPHمی شود.
پاتولوژی های بیماری آلزایمر
فشا رخون یک عامل خطرمهم در تشدید پاتوژنز بیماری آلزایمر است. در میانسالی فشار خون بالا باعث افزایش پلاک های التهاب نورونی و پلاک های نوروفیبریلاری در نئوکورتکس و هیپوکامپ میشود. رسوب پلاک هایABحتی طی 4 هفته از القای فشار خون در موش های آزمایشگاهی ایجاد میشود. اضافه کردن آنژیوتانسین 2، باعث افزایش فعالیت بتاسکرتاز و افزایش سرعت شکست پروتئین پیش ساز آمیلوئید بتاABمیشود همچنین فشار خون بالا باعث القای تائوپاتی مستقل از تجمع آمیلوئید بتا می شود.
پاتولوژی های آلزایمر باعث به هم خوردن خود تنظیمی مغز میشود. آنژیوپاتی ناشی از آمیلوئید یک عامل خطر مهم برای خونریزی های ریز در مغز است. این خونریزی ها قدرت شناختی این بیماران را بیشتر کاهش می دهد. اختلال گلیمفاتیکگلیال لیمفاتیکباعث اختلال در پاکسازی متابولیت های مضر از جمله آمیلوئید بتاABمیشود. فشارخون بالا مسیرهای حرکتی گلیمفاتیک را مختل میکند.
پیشگیری از کاهش قدرت شناختی
استفاده از داروهای ضد فشارخون از جمله مهارکننده های آنزیم تغییر دهنده ی آنژیوتانسین، نقش مهمی در کاهش شیوع و برور اختلال شناختی دارد. در مطالعه ای مصرف داروی مهار کننده ی این آنزیم که به صورت طولانی مدت عمل میکند به نام پریندوپریل و دیورتیک تیازید اینداپامید با کاهش اختلال شناختی همراه بود. در افراد مسنی که از مهار کننده های کانال کلسیم استفاده میکنند شیب افت هوشیاری بیشتر میشود استفاده از مهار کننده های کلسیم، سبب میشود حمایت خود تنظیم عضلانی در خونرسانی ریز مغز مختل شود.
از این رو استفاده از مهار کننده های گیرنده ی آنژیوتانسین ممکن است در جلوگیری از آلزایمر، سودمندتراز مهار کننده های کلسیم باشد. به نظر میرسد کاستن از فشارخون سیستولی به زیر 140 کافی باشد.
کاهش بیشتر باعث کم شدن خونرسانی به مغز و درنتیجه افزایش بیشتر اختلال شناختی میشود. مطالعات بیشتری برای تشخیص تاثیر بخشی داروهای مختلف فشار خون بر کاهش اختلال شناختی باید انجام شود. ارائه ی داروهایی- که در سطح مولکولی بر سلول های اندوتلیال و عضلات صاف تاثیر میگذارد- ضروری است.
https://www.nature.com/articles/s41581-021-00430-6?utm_source=facebook&utm_medium=social&utm_content=organic&utm_campaign=NGMT_USG_JC01_GL_NRJournals
آدرس مطب : اصفهان ، خیابان آمادگاه ، روبروی داروخانه سپاهان ، مجتمع اطبا ، طبقه اول
تلفن : 32223328 - 031
