دکتر سید سلمان فاطمی

مکانیزمهای دفاعی در برابر جهش ها در ساختمان ژنومی
نقشه ژنتیکی هدفمند و دارای برنامه به سوی ابزار برتر بقا یا مغز(هر چیز دارای برنامه و نقشه، نیاز مند برنامه ریز و نقشه کشی است که اگاهانه این طرح را بریزد)

بازهای با قابلیت جهش زیاد در ژن ضد سرطان p53 ، در مناطق صدمه پذیر در ساختارهای ثانویه DNA قرار دارد.

مطالعات چین دادن و ساختار سازی دی ان ای نشان میدهد بازهای با بیشترین قابلیت جهش، در اکسون های 5 و 7و 8 بلافاصله بعد از محل جدا شدن و شاخه شدن در ساختارهای بنیادین-حلقه ای قرار دارد. بر اساس بیشترین انرژی منفی ساختارهایی- که هرکدام از بازهای قابل جهش را دارد- و بر اساس میزانی- که هر باز طی رونویسی از حالت جفتی بیرون می آید- قابلیت جهش نسبی آنها با یک الگوریتم کامپیوتری محاسبه می شود.

این فرکانس های جهش پیشبینی شده به خوبی با آن چیزی- که در 14000کانسر در انسان دیده شده است- برابری میکند (R2 = 0.76) در حالی که چنین ارتباطی در بازهای کنترل مجاور وجود ندارد(R2 = 0.0005) ارتباط فرکانس های باز با قابلیت جهش زیاد و میزان انرژی منفی، ضعیف است (R2 = 0.19), و این نشان میدهد مقداری- که باز طی رونویسی از هم جدا میشود- عامل مهمی برای پیش گویی فرکانس جهش هاست.(انرژی آزاد گیبس کمیتی ترمودینامیکی است که میزان خودبهخود انجام شدن یک واکنش را نشان میدهد(دلتا جی). انجام یک فرایند از لحاظ ترمودینامیکی هنگامی امکانپذیر است که تغییرات انرژی آزاد گیبس منفی باشد.
انرژی آزاد گیبس چنین تعریف میشود:
G=PV+U-TS
یا بطور معادل:
G=H-TS
که در آن: U انرژی درونی
P فشار
V حجم
T دما برحسب کلوین
S آنتروپی
H آنتالپی است
یک واکنش زمانی از نظر انرژی انجامپذیر تلقی میشود که بر اثر انجام آن انرژی سیستم کمتر شود. به عبارت بهتر سیستم پایدارتر شود. در این صورت تغییرات آنتالپی منفی خواهد بود.)

انرژی منفی بیشتر، نشان دهنده پایدار بودن بیشتر دو رشته از همدیگر است و این حالت، میزان جهش ایجاد شده در ساختارهای تولیدی بعدی از پیشگویی میکند. نکته قابل توجه آنکه ارتباط بازهای با قابلیت جهش بالا، و میزان انرژی منفی بالاتر(حالت پایدارتر)ضعیف است. فرایندی با تشدید انرژی منفی، از تاثیر میزان بازهای با قابلیت جهش زیاد، می کاهد و برعکس!

و این حالت واقعا شگفت انگیز است. و نشان دهنده برنامه ای درونی در ساختار ژنهای ماست و حتی قبل از آنکه موجود زنده با اندامهای حسی خود، جهان را حس کند و قبل از آنکه بر اساس این حس و ادراک با محیط واکنش نشان دهد، با چشمی درون ساختار ژنتیکی، نگاه میکند و آن را تنظیم مینماید.

ساختارهای حس و انتخاب و گزینش، فقط درون چشم و گوش بدنهای ماکروسکوپیک ما نیست بلکه در ریزترین ساختارها و نقشه ساختمان بدن ما هم هست.

DNA کروموزومی، یک فوق مارپیچ است و این فوق مارپیچ SLS را می سازد و آن را پایدار میکند و آنها در نتیجه زنجیرهای مکمل وارونه در ssDNA شکل میگیرند. این SLSها مناطقی ازssDNA با بازهای جفت نشده یا بد جفت شده، دارد که مستعد به جهش و موتاسیون است. SLSها نه تنها برخی بازها را در معرض جهش قرار میدهد همچنین زمان در معرض قرار گرفتن آنها را هم با مهار دوره ای پیشرفت رونویسی RNAپلیمراز، طی بلند شدن نمونه رونوشت، افزایش میدهد.

این توقف ها به نظر میرسد خاص سکانس باشد و موتاژنز را تحریک کند. رونویسی، فوق مارپیچ را تشدید میکند.

تاثیر مستقیم شکل های مختلف استرس بر فوق مارپیچ به نظر میرسد، در ژنوم بسیار اختصاصی است و در درجه اول آن ژنهایی را تحت تاثیر میگذارد- که مرتبط با استرس وارد شده هستند.

(اختصاصی بودن تاثیر عوامل استرس زا بر ژن ها، نشان می دهد، چشم و نگاهی در درون ساختار ژنتیکی ما هست- که به صورت کاملا اختصاصی، استرس و فشار وارد شده را شناسایی و پردازش می کند. استرس وارد شده از طرف محیط، هرچند به نظر می رسد، تصادفی باشد ولی نگاه کاملا آگاهانه ساختار ژنتیکی ما بر این استرس تصادفی، و گزینش اختصاصی آن، از تاثیر تصادفی استرس محیطی بر ساختار ژنتیکی جلوگیری میکند)

نمونه های آن، گرسنه نگه داشتن سلول، انواع اکسیژن های فعال و مسمومیت با فلز و شوک اسموزی است. جهش های تشدید شده با رونویسی ترجیحا در مناطق ایست و توقف در SLSها در DNA مارپیچی- که در ردپا و باقیمانده حباب رونویسی رخ میدهد- وجود دارد. اگر شکل های ویژه ای از استرس، مناطق ویژه ای از ژنوم فوق مارپیچ را هدف بگیرد، تشکیل ساختارهای ثانویه تسهیل می شود.

بازهای با قابلیت جهش زیاد در ژن سرطان p53 در مناطق صدمه پذیر در ساختارهای ثانویه DNA قرار دارد.

مطالعات چین دادن و ساختار سازی دی ان ای نشان میدهد بازهای با بیشترین قابلیت جهش، در اکسون های 5 و 7و 8 قرار دارد. اگر استرس در ابتدا رونویسی را فعال کند این به نوبه خود باعث تشدید مارپیچ در

محل میشود. با هر دو سناریو، افزایش ایجاد شده در غلظت SLSها باعث تشدید موضعی موتاسیون میشود.
مکانیسمی- که سرعت های تشدید شده جهش را هدف میگیرد- بر ژنهایی است که باید جهش پیدا کند تا با شرایط استرس زا مقابله کند و اینها ممکن است طی تکامل انتخاب شده باشد.(این مکانیسم بر ژنهایی است که از تاثیر شرایط استرس زا جلوگیری کند. و این هم نشان دهنده فرایند و برنامه ای آگاهانه و هوشیارانه در ساختار ژنتیکی ماست که با شرایط استراس زا مقابله می کند).

مدارک مستقیم- که سرعت های افزایش یافته رونویسی را با افزایش جهش موضعی در بازهای جفت نشده SLSها مرتبط میکند- اخیرا در E. Coli. به دست آمده است.

در اینجا مدارکی به دست آمده است که بازهای با قابلیت جهش بالا در P53 به صورتی منحصر به فرد، مستعد به جهش هستند و این، همراه با محل و موقعیت آنها در SLSهای با انرژی منفی بالاست.

نتایج : جهش های ناشی از استرس درE. Coli.
تشدید مارپیچ و تشدید موتاسیون به صورت موضعی، باید به عنوان نتیجه افت ناشی ازگرسنگی و فعالیت رونویسی رخ دهد. برای آزمودن این فرضیه، جهش ها در ژنهای خاموش شده باکتری گرسنه، آنالیز شد و با جهش سلول هایی- که زیر استرس نیست- مقایسه گردید. برنامه کامپیوتری چین های دی ان ای استفاده شد تا SLSهای پایدار از نظر ترمودینامیکی و انرژی های آزاد منفی چین خوردگی های هر زنجیر نوکلئوتید، مورد آنالیز را نشان دهد. هر چه میزان انرژی منفی بیشتر باشد، SLS پایدارتر با احتمال بیشتری شکل میگیرد و مناطق ایست را ایجاد میکند.

با برنامه zucker قطعات nt30 و 40 و 50 چین دار و سازماندهی شد و چین های 30NT بیشترین ارتباط اختصاصی را با حداکثر میزان انرژی منفی در حضور هر نوکلئوتید جهش یافته در ژن مهار شده دارد.

میزان انرژی منفی بالا به علت میزان پایداری ریشه ها است و لزوما حضور باز قابل جهش را نشان نمیدهد. برای پیش بینی قابلیت جهش باز، همچنین لازم است میزانی را- که باز طی رونویسی به صورت جدا جفت نشده است- بدانیم پس برنامه ما موارد زیر را محاسبه میکند: 1- درصد چین ها که در آن، هر باز جفت نشده است 2- اندکس قابلیت جهش(mutatability index MI) برای هر باز- که به عنوان یک مقدار خالص محاسبه میشود.

این ایندکس، میزان فرکانس جهش بازها را در SLS پیشبینی شده، بیان میکند. بالاترین دلتا جی منفی بالاترین میزان پایداری را به یک چین دی ان ای میدهد که دارای بازهای جفت نشده است. اهمیت اصلی به ساختاری داده میشود که باز برای بیشترین زمان ممکن در معرض آسیب است پس بیشترین احتمال جهش را دارد. بازهای قابل جهش در ژنهای خاموش، ترجیحا در SLS های با انرژی منفی بالا قرار دارد و این در مقایسه با بازهای قابل جهش است که تحت استرس نیستند.(باز قابل جهش، در زنجیره حلقوی بنیادین پایدار، از جهش ها می کاهد و این، میتواند یک مکانیسم حفاظتی در برابر جهش های زیاد و نامناسب باشد)

ارتباطی خوب بین MIهای نسبی و فرکانس های جهش- که به صورت آزمایشگاهی تعیین شده است- وجود دارد، در حالی که ارتباطی بین بازهای قابل جهش سلولهایی که تحت استرس نیستند وجود ندارد. نتایج این پژوهش ها در پروکاریوت ها با محل بازهای در معرض جهش های فراوان، در SLSهای ژنهای رونویسی کننده با انرژی منفی زیاد وجود دارد که نشان میدهد استرس زاهای محیطی ممکن است جهش هایی را در آن ژنها ایجاد کند.(هرچند این میزان به دلیل انرژی منفی زیاد، کمتر میشود)

ارتباط این یافته ها اکنون در P53مورد بررسی و پژوهش است. اطلاعات از زنجیره هایی برای جهش های نقطه ای در ژنP53 انسان برای آنالیز ساختار ثانویه دی ان ای به عنوان عامل ممکن جهش های فراوان و سرطان، در دسترس است.

کدون پی 53 با قابلیت جهش زیاد، در SLSهای با انرژی منفی زیاد

اکسون 5-8 در ژن پی 53 با برنامه فولدیگ دی ان ای بررسی شده است تا مشخص شود بازهای با قابلیت جهش فراوان در محل هایی از ژن با انرژی منفی زیاد قرار دارد یا نه. اندازه پنجره چین که استفاده میشود در پروکاریوت ها کمتر حیاتی است زیرا زنجیره های چین دار و فولدینگ بین 35 تا 50 nt همان نتایج را داده است. در حدود 100nts
که دارای بازهای با قابلیت جهش فراوان است(اکسون 5،7، 8)یا دارای بازهای باقابلیت جهش فراوان نیست مانند اکسون 6 در پنجره های پی در پی و رو در روی nt43 چین میخورد. میانگین انرژی منفی برای مناطقی که شامل اکسون های 5 و 7 و 8 با بازهای با قابلیت جهش زیاد است به ترتیب 6.2، 5.6 و 4.4 است. و این مقدار در اکسون 6 با هیچ باز با قابلیت جهش زیاد، برابر با 3 است. انرژی منفی SLS که بازهای با قابلیت جهش زیاد در مناطق اول و دوم کدون های 175، 245، 248، 249، ، 282 273 داشتند- در جدول یک نشان داده شده است.

مکانیسم و نتایج قابلیت جهش

فرایند ایجاد SLS طی رونویسی قدرتمند است. بدون توجه به تغی

یرات پی در پی و محتمل در طول قطعات نوکلئوتیدهایی که چین خورده است محل بازهای قابل جهش در این ساختارها عموما همراه با مقادیر انرژی منفی حداکثر است . در این نمای دینامیک و در حال تغییر مداوم بخش ها و ریشه ها- که SLS را تولید میکند- بخش غیر قابل تغییر هستند( حلقههای بنیادی یا stem-loopالگویی است که میتواند در دی ان ای تک رشتهای و البته بیشتر در آر ان ای رخ دهد. این ساختار را به عنوان سنجاق سر (hairpin) یا حلقه سنجاق سری (hairpin-loop) نیز معرفی میشود. ساختار ذکرشده زمانی به وجود میآید که دو ناحیه از یک رشته، که معمولاً وقتی آنها را در دنباله نوکلئوتیدی از دو جهت مخالف میخوانیم مکمل یکدیگر هستند، به شکل یک فنر دوتایی جفت شوند به طوری که در انتهایشان یک حلقه جفت نشده دیده شود. این الگوها عموماً بخش کلیدی برای بسیاری از ساختار دوم آر ان ای هستند.).

پس مطمئنترین بخش برای باز جفت نشده که به نظر میرسد قابل جهش باشد بلافاصله بعد از شاخه و پایه است و این مورد در بازهای با قابلیت جهش زیاد است.(قرار گیری بازهای با قابلیت جهش زیاد در محل هایی که دربرابر جهش مقاوم است نشان دهنده برنامه ای درونی در ژنهای موجودات زنده است تا ساختار ژنوم را از جهش های زیاد محافظت کند) به جز برای یک یا شاید دو نوکلئوتید بعد از محل شاخه زدن، قطعات دی ان ای تک رشته ای در شروع یا پایان حلقه بنیادی، ممکن است، با کمپلمان نرمال خود در دی ان ای دو رشته ای جفت شود. چون این حالت با برنامه کامپیوتری شناسایی نمیشود مقادیر MI ممکن است برای آن بازها معتبر نباشد این مورد برای سیتوزین، کدون 175 و گوانین کدون 282 هست ولی فرکانس های کلی جهش این کدون ها را به طور مشخصی تغییر نمیدهد.

ده تا از بازهای کنترل در این روش درگیر میشود. اطلاعات بیان میکند زمان تماس بازهای با قابلیت جهش زیاد، طی رونویسی یک متغیر حساس در مجموعه رخدادهایی است که باعث سرطان های انسانی میشود. نزدیکی یا دوری به محل جدا شدن و ریشه در SLS ممکن است توضیح دهد چرا بازهای با قابلیت جهش زیاد در P53 ، اینقدر میتوانند جهش پیدا کنند و چرا آنها اهدافی برای شکل های مختلف استرس محیطی مانند نیتریک اکساید و اکسی رادیکال هستند.

عوامل جهش زا به نظر میرسد رونویسی P53 و فوق مارپیچ را القا و تحریک کند. و MIباز، ممکن است تعیین کند سم چقدر میتواند فرکانس جهش را تحت تاثیر بگذارد. چون عوامل استرس زا نمیتوانند MI را به طریق مستقیم تحت تاثیر بگذارند، تاثیر آن بر فرکانس جهش ممکن است با تشدید فوق مارپیچ ها و SLS به صورت مستقیم یا غیرمستقیم از طریق فعالیت رونویسی باشد.

مهار چنین جهش هایی ممکن است نیاز به مهار سوپرکویلنگ و رونویسی ای باشد که انجام میشود. در حالیکه MI، فرکانس های نسبی جهش را مشخص میکند طیف جهش هایی- که ایجاد میشود- مشخصا با مکانیسم های شیمیایی درگیر، تعیین میشود. این نتیجه گیری با این حقیقت به دست می آید که طیف جهش های P53 مشابه جهش های Ecoli lacI است:

سیتوزین بیشتر از آنکه به آدنین یا گوانین جهش پیدا کند به تیمیدین جهش پیدا میکند و گوانین، بیشتر ازآنکه به سیتوزین یا تیمیدین تبدیل شود به آدنین جهش پیدا میکند. خصوصیات ترمودینامیک واکنشهای هیدرولیک- که در اسیدهای نوکلئیک و تحت شرایط فیزیولوژیک رخ میدهد- آنگونه است که دامینه شدن سیتوزین، بسیار بیشتر از آدنین باشد و دپورینه شدن گوانین یا آدنین بسیار بیشتر از دپیریمیدینه شدن سیتوزین یا تیمیدین است.

همچنین پتانسیل اکسیده شدن گوانینی که در 5 پریم قرار دارد در مقایسه با گوانین دیگر، بیشتر از زمانی است که نزدیک سیتوزین یا تیمیدن باشد. به خاطر اندازه آن، یک آدنین بیشتر از سیتوزین یا تیمیدین میتواند جایگزین گوانین شود. میزان کلی گوانین و سیتوزین در SLS به ترتیب 32 و 30 % است.

یافته ها نشان میدهد وقتی عوامل جهش زا فرکانس جهش را افزایش میدهد، اختصاصیت آن برای هدف گرفتن گوانین یا سیتوزین در محدوده 14 هزار جهش از بین میرود و این مشابه جهش های پایه ای است. طیف جهش زاها که در P53 ياlaci تولید میشود وابسته به MI نیست.

چه عامل جهش زا باشد یا نباشد، علت زمینه ای فرکانس های نسبی جهش در P53 به نظر میرسد نتیجه غیر قابل اجتناب فولدینگ در زنجیره هایی است که ژن را میسازد. بیشتر و نه همه عوامل جهش زا روی دی ان ای تک رشته ای فعالتر هستند و همه مکانیسم هایی که به نظر می رسد باعث جهش شود در سطح کمتری در ژنوم دستکاری شده رخ میدهد و این به خاطر طبیعت ذاتی اتصالات است. بنابراین بهتر است عبارت جهش زمینه ای را به جای جهش خودبخودی بیان کنیم.

نتیجه: به نظر میرسد غنی بودن با گوانین و سیتوزین، پتانسیل ترمودینامیک برای دپورینه شدن و دآمینه شدن و اکسیداسیون و نزدیکی به محل ساقه و شاخه، طی تکامل با هم مشارکت میکند تا بازهای با قابلیت ج

هش زیاد در ژن P53 را تولید کند . در ارگانیسم تک سلولی شرایط محیطی ناگوار میتواند قابلیت جهش را به آن ژن هایی بدهد که پاسخ سلول را به هر نوع از استرس، تنظیم میکند و آسیب ژنتیکی به ژنوم را کم میکند. در حالی که مناسب ترین آللها را برای انتخاب سازگارترین فرد در پاسخ به استرس ایجاد میکند.

در ارگانیسم های چند سلولی، متغیرها سلول های مستقل نیستند بلکه بخشی از یک کل به حساب می آید و انتخاب سازگارترین، باعث رشد غیر طبیعی می شود. این، یک میراث مستحکم برای مکانیسم هایی است که انتخاب میشود تا تکامل را پیش ببرد.
@salmanfatemi

http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/20/5641#fn-4

(حقیقت، آن است که تفسیر علمی زندگی زمینی وجود خدا را اثبات میکند و برعکس نیست، زیرا اگر در نظریه تکامل(نشوء و ارتقا) دقت شود، خواهیم دید عبارت است از فرایند اجرای نقشه ژنتیکی قانونمند و هدفدار.

و این، سبب میشود نظریه تکامل، نشانه ای از قانونگذاری هدفمند باشد.

و در نتیجه نظریه تکامل نه تنها با دلایل عقلی ای- که قرآن برای اثبات وجود خدا مطرح میکند و به خصوص دلیل(صفت و ویژگی اثر نشان دهنده صفت و ویژگی موثر است)، در تعارض نیست، بلکه کاملا با آن موافق است.

📖كتاب وهم الإلحاد ـ أحمد الحسن - صـ194.