ابزار بقای موجود زنده از نخستین همانند سازها تا مغز، از مغز تا ابزارهای بقای ویروس کرونا(قسمت هفدهم)
واکسن های دارای ماده ژنتیکی که واسطه تولید پرونئین در بدن هستند(mRNA)
عرصه جدید در تولید واکسن و واکسن شناسی
سیر تکامل تا امروز با تولید مغز انسان، دستاوردهای جدیدی را در اختیار انسان گذاشته است که پیشینیان او نداشتند. این دستاوردهای مغز و هوش انسان، سبب شده است عمر افراد طولانی شود و بیماران بهبود یابند و سلامت جامعه پیشرفت کند. پیشرفت های تکنولوژیک میتواند با کشف ژن طول عمر، عمرهای بشری را حتی از اینکه هست بیشتر کند ولی گاهی با زدودن انتخاب طبیعی قدرتمند، باعث حفظ موجوداتی می شود که با انتقال ژنهای معیوب خود به نسل های بعد باعث شیوع بیشتر بسیاری از بیماری ها میشوند. عرصه کارهای پیشرفته ژنتیکی بسیار وسیع است و دست انسان را در برابر همه گیری کنونی کووید و همه گیری های آینده بسیار باز میکند.
نتایج کارآزمایی های بالینی وسیع روی واکسن های mRNA ام ار ان ای در مقابله با ویروس کرونا نویدی از مهار نزدیک این بیماری بوده است.
هرچند ایجاد نسل های جدید ویروس کرونا ممکن است این موفقیت را به تاخیر بیندازد ولی در این شرایط رقابتی سنگین میان انسان و ویروس، نیازمند واکسن های بسیار قدرتمندتر از نسل های قبلی واکسن هستیم.
(از میان ۱۵ هزار و ۲۱۰ داوطلب که این واکسن mRNA مدرنا را دریافت کردند تنها ۱۱ نفر به کووید-۱۹ مبتلا شدند؛ این در حالی است که از ۱۵ هزار و ۲۱۰ نفری که در گروه دارونما قرار داشتند ۱۸۵ نفر به کووید-۱۹ مبتلا شدند یعنی واکسن مدرنا ۹۴.۱ درصد در پیشگیری از بیماری کووید-۱۹ موثر بوده است. بیماری شدید فقط در میان افراد آزمایش کننده در گروه دارونما مشاهده شد که این خود یک علامت امیدوار کننده است. افراد بالاتر از ۶۵ سال و افرادی که شواهدی از عفونت ویروس کرونا داشتند، نیز وضعیت مشابهی داشتند.
بنابر اطلاعاتی که شرکت فایزر اعلام کرده، میزان تاثیرگذاری واکسن بیش از ۹۰ درصدی است که هفته گذشته اعلام کرد. یک گروه مستقل ناظر بر شیوه آزمایش اولیه واکسن بر روی افراد است و این گروه اعلام کرده تا کنون هیچ مورد جدی خطر جانی در ارتباط با آزمایش واکسن گزارش نشده است.
این واکسن در ۱۵۰ مرکز تحقیقاتی در کشورهای آمریکا، آلمان، ترکیه، آفریقای جنوبی، برزیل و آرژانتین آزمایش شده است.
۴۱ درصد افراد تحت آزمایش بین ۵۶ تا ۸۵ سال دارند و ۴۲ درصد آنها از گونه‌های مختلف قومی و نژادی انتخاب شده‌اند.)
پیشرفت های کنونی در واکسن های mRNA باعث افزایش توسعه ترجمه پروتئین و افزایش ایمنی زایی ذاتی و سازگار بدن میشود این واکسن ها در مدل های حیوانی، ایمنی قوی در برابر اهداف بیماری های عفونی مانند ویروس آنفلوانزا ، ویروس زیکا، ویروس سرخک و دیگر موارد میدهد. به خصوص در سال های اخیر با استفاده از شکل های برهنه یا دارای کپسول mRNA با سکانس مناسب، این قدرت توسعه یافته است.
مطالعات واکسن های سرطان که از mRNA ساخته شده اند شامل واکسن سلول های دنتریتی و انواع مختلف mRNA قابل تزریق در آزمون های کلینیکی در برابر بسیاری از سرطان ها استفاده شده است. و نتایج مثبتی داشته است و نشان میدهد پاسخ سلول های ایمنی T cell ایجاد میشود و در برخی موارد دوره زندگی بدون بیماری را طولانی میکند.
جهتگیری های مهم در آینده مقایسه و ایجاد راه های ایمنی است که با واکسن های mRNA ایجاد میشود یا ارتقا می یابد تا بر اساس این مکانیسم ها اپروچ های کنونی ارتقا یابد و آزمون های بالینی جدیدی را در برابر اهداف بیماری در آینده پدید بیاورد.
این واکسن ها به خاطر قدرت زیادشان می توانند به زودی جایگزین واکسن های قدیمی شوند و می توانند شروع به توسعه کنند. روش تزریق آنها آسان است ولی استفاده از آنها به دلیل کمی یافته های آزمایشگاهی فعلی اندک است(هرچند اکنون به خاطر شیوع ویروس کرونا، به ناچار این واکسن ها به طور وسیع استفاده میشود و مطالعات وسیعی روی این واکسن ها در حال انجام است و تا امروز به چندین میلیون نفر در سطح جهان تزریق شده است.)
پیشرفت های جدید تکنولوژیک در زمان حاضر بر بسیاری از این تنگناها غالب آمده است و استفاده ازاین واکسن ها در مدل های حیوانی و انسان نتایج ارزنده ای داشته است.
واکسن ها امروز بسیاری از بیماری های قدیمی را از میان برده است از فلج اطفال تا سرخک و سرخچه. روش های سنتی تهیه واکسن شامل عامل بیماری زای غیر فعال یا ضعیف شده و یا واکسن از بخشی از اورگانیسم است که باعث ایمنی طولانی مدت در برابر بسیاری از بیماری های خطرناک میشود. امروزه در برابر برخی بیماری های خطرناک ویروسی نیاز به واکسن هایی است که سریعتر و تاثیر گذارتر جواب بدهد. همچنین واکسن های قدیمی قادر نیستند در برابر سرطان ها سودمند باشند. بنابراین توسعه واکسن های قدرتمندتر مورد نیاز فوری است.
درمان ها با اسیدنوکلئیک میواند به زودی جایگزین درمان های قبلی شود. نخستین گزارش از استفاده سودمند آزمایشگاهی mRNA در حیوانات در سال 1990 گزارش شد. این ماده ژنتیکی به داخل بدن موش تزریق شد و تولید پروتئین مشاهده گردید. در سال 1992 مشاهده شد تزریق mRNA کد کننده وازوپرسین درموش سودمند بوده است و باعث افزایش وازوپرسین شد. این تحقیقات به دلیل ترس از ناپایداری mRNAو ایمنی زایی شدید درون بدن و مطالعات اندک روی انسان محدود باقی ماند. به جای آن بیشتر روی مطالعات دی ان ای و پروتنئین تمرکز شد.
استفاده از mRNA چند مزیت در برابر روش های سنتی تهیه واکسن دارد: اول mRNA بیماری زا نیست و انتقال عفونت یا موتاژنز ناشی از القا وجود ندارد. به علاوه mRNA با فرایندهای عادی سلول، تخریب میشود و در محیط بدن با استفاده از روش های انتقال و دگرگون کردن، میتوان این نیمه عمر را تغییر داد. ایمنی زایی mRNA را میتوان برای کاهش عوارض احتمالی کاهش داد.
مورد دیگر سودمندی و تاثیربخشی بیشتر این واکسن هاست. روش های گوناگونی میتواند برای پایدارتر کردن و قابلیت ترجمه بیشتر mRNA استفاده شود. انتقال سودمند این اسید نوکلئیک میتواند با استفاده از مولکول های ناقل، بیشتر شود این مولکول ها میتواند باعث جذب و عرضه در سیتوزول شود.
mRNA یک ناقل ژنتیکی ریز است بنابراین از ایمنی ضد ناقل، ممانعت میشود و این واکسن ها میتوانند به طور مکرر استفاده شوند. از دیگر فواید این واکسن ها اینکه به دلیل واکنش های ترجمه ای در محیط آزمایشگاه میتواند پتانسیل سریعی داشته باشد.
واکسن های mRNA در حال توسعه سریع هستند
فارماکولوژی واکسن mRNA
در واکسن های mRNA قدیمی، هدف تولید آنتی ژن خاصی است که سیستم ایمنی علیه آن واکنش نشان بدهد ولی در واکسن های جدید، mRNA ای وجود دارد که خودش زیاد و تکثیر میشود و فقط آنتی ژن ها را کد نمی کند بلکه به ماشین تولید مثل ویروس می پردازد و تکثیر درون سلولی mRNA را ممکن میکند. ترکیب کردن mRNA با مولکول دیگر اخیرا برای انتقال این ماده استفاده شده است. mRNA لخت که با چیز دیگری ترکیب نشده است در محیط بدن سریعا به وسیله RNase از میان میرود. بنابراین از روش های مختلفی برای حفظ mRNA استفاده میشود. پس از ورود mRNA به داخل سلول، ماشین تولید پروتئین فعال میشود و نهایتا با چین خوردن های متعدد پروتئین نهایی تولید می شود. این اسید نوکلئیک به وسیله فرایندهای فیزیولوژیک تخریب میشود تا از مسمومیت با این ماده جلوگیری شود.
پیشرفته ای اخیر در تکنولوژی واکسن های mRNA
مهندسی سکانس mRNA باعث تولید این ماده به صورت سنتتیک و ایجاد mRNA هایی شده است که بیشتر بتوانند ترجمه شوند. ناقل های غیر سمی و سودمند در برخی موارد به کار میرود تا اجازه نمایش طولانی آنتی ژن را بدهد.
بهبود ترجمه mRNA و پایداری آن
این موضوع در مطالب قبلی بیان شد. نکات کلیدی را توضیح میدهیم. برخی قسمت های سکانس بر پایداری و ترجمه mRNA تاثیر میگذارد و در مورد واکسن دارای اهمیت هستند. این سکانس های تنظیمی میتواند از ژن های ویروس یا یوکاریوت مشتق شود و نیمه عمر و تظاهر درمانی mRNA را افزایش میدهد. ساختار کپ 5’ برای تولید کافی پروتئین از mRNA لازم است. چندین کپ 5’ میتواند طی و بعد از واکنش ترجمه با استفاده از آنزیم کپی کردن ویروس واکسن اضافه شود. دم پلی A نقش تنظیمی مهمی را در ترجمه و پایداری mRNA بازی می کند بنابراین یک طول ایده آل از پلی A باید به mRNA اضافه شود.
استفاده از کدون باز، تاثیری بر ترجمه پروتئین دارد. جابجا کردن کدون های نادر با کدون های مشابه که به طور منظم تکرار میشود یک روش معمول برای افزایش تولید پروتئین از mRNA است. افزایش غنای G:C یک شکل دیگر از بهبود سکانس است که سطوح mRNA ثابت را در محیط آزمایشگاه افزایش میدهد.
هرچند تظاهر پروتئین ممکن است از طریق تغییر ترکیبات کدون یا با وارد کردن نوکلئوتیدهای تغییر یافته به طور مثبت تغییر داده شود همچنین ممکن است این شکل های مهندسی سکانس بتواند بر ساختار ثانویه mRNA و کینتیک و درستی ترجمه و چین خوردن خودبخود پروتئین ها و تظاهر اپیتوپ های پنهان تی سل در قالب های متناوب خواندن، تاثیر بگذارد. همه این فاکتورها در نهایت میتواند بر میزان یا خصوصیت پاسخ ایمنی تاثیر بگذارد.
تغییر در ایجاد ایمنی
mRNAبیرونی، تحریک کننده ایمنی است زیرا به وسیله بسیاری از سطوح سلولی گیرنده های ایمنی ذاتی سیتوزولی و اندوزومی، شناساسی میشود و وابسته به کاربرد درمانی، این شکل mRNA میتواند سودمند یا زیان بار باشد.
برای واکسیناسیون سودمند است زیرا در برخی موارد میتواند فعالیت اضافی ای برای تحریک سلول های دنتریتی داشته باشد و به این ترتیب باعث پاسخ سلول ایمنی بی و تی(B, T Cells) شود . با این همه درک mRNA به وسیله سیستم ایمنی ذاتی همراه با مهار تظاهر آنتی ژنی است و ممکن است تاثیر منفی بر پاسخ ایمنی داشته باشد. هرچند تاثیرات منفی درک انواع مختلف mRNA به وسیله سیستم ایمنی به طور کامل شناخته نشده است برخی پیشرفت ها در سال های اخیر برای درک این پدیده ها انجام شده است.
مطالعات طی دهه اخیر نقش تحریک ایمنی به وسیله mRNAرا نشان داده است تولیدات mRNA که به وسیله آنزیم ایجاد می شود، دارای mRNA دو زنجیره ای به عنوان تقلید از روی ژنوم ویروسی است و واسطه های همانندسازی dsRNA یک الگوی مولکولی وابسته با پاتوژن است که با گیرنده های شناسایی در اجزای مختلف سلولی شناسایی میشود. شناسایی IVT mRNA(mRNA که درون آزمایشگاه تولید میشود)- که با dsRNA مخلوط شده است- باعث تولید نوع یک اینترفرون میشود که تظاهر و فعالیت گیرنده پروتئین کیناز را افزایش میدهد و 2و 5 پریم الیگوادنیلات سینتتاز باعث مهار ترجمه و تخریب dsRNA سلولی و mRNA ریبوزومی می شود.
قابل توجه اینکه خالص سازی کروماتوگرافی سریع پروتئین چربی نشان داده شده است که باعث افزایش تولید پروتئین از mRNA آزمایشگاهی تا هزار برابر در سلول دنتریتی انسان میشود. بنابرین خالص سازی مناسب mRNA آزمایشگاهی به نظر میرسد برای بالاترین تولید پرتئین در سلول های دنتریتی ضروی است و این خالص سازی برای جلوگیری از واکنش ایمنی ذاتی لازم است. هرچند ناخالصی های dsRNA، ssRNA ، وقتی وارد سلول ها شوند به عنوان یک Pathogen associated molecular pattern(PAMP) عمل می کنند. اولیگونوکلئوتیدهای ss و محصولات ناشی از تخریب آنها به وسیله گیرنده های اندوزومی شناسایی میشوند و باعث تولید اینترفرون یک میشوند.
مهم اینکه متصل کردن نوکلئوزیدهای تغییر داده شده از نظر شیمیایی- که شامل سودواوریدین و متیل سودواوریدین است ولی محدود به اینها نیست- از فعالیت TLR7, TLR8 و دیگر حسگرهای ایمنی ذاتی میکاهد ومنجر به کاهش پیام دهی اینترفرون 1 میشود. تغییر دادن نوکلئوزید به طور نسبی، شناسایی انواع dsRNA را مهار می کند. بنابراین کاریکو و همکاران او نشان دادند در آزمایشگاه mRNA با نوکلئوزید تغییر یافته به صورت سودمندتری نسبت به mRNA تغییر نکرده، ترجمه میشود.بالاترین میزان تولید پروتئین در سلول های دنتریتی وقتی مشاهده میشود که mRNA به هر دو روش کروماتوگرافی پروتئین لیپید و تغییر نوکلئوزید، خالص سازی شده باشد.
این پیشرفت ها در درک منابع حس ایمنی ذاتی و اینکه چگونه از اثرات زیان بار جلوگیری می شود باعث توجه بیشتر به واکسن ها با پایه mRNA ودرمان های جایگزینی پروتئین، شده است.
بر خلاف یافته های بالا در مطالعه ای، تس وهمکاران او فهمیدند mRNA تغییر نیافته که به وسیله کروماتوگرافی پروتئین لیپید خالص سازی شده است در مقایسه با موارد با نوکلئوزید تغییر یافته مقادیر بیشتری پروتئین در سلول های خاصی ایجاد میکند. هرچند هنوز کاملا مشخص نیست که تفاوت در یافته های کاریکو و این پژوهشگران ممکن است به خاطر تفاوت در بهینه سازی سکانس mRNA ، شدت خالص سازی mRNA برای برداشتن آلودگی های همراه با dsRNA و سطح درک ایمنی ذاتی در انواع سلول های هدف باشد.
خصوصیات تحریک کننده ایمنی در mRNA ممکن است به طور معکوس با وارد کردن ادجوانت افزایش یابد تا قدرت انواع واکسن های mRNA را افزایش دهد. اینها شامل ادجوانت ها و اپروچ های قدیمی است که سودمندی ای برای ایجاد ایمنی زایی درونی mRNA یا توانایی ای برای پروتئین های تغییر دهنده ی ایمنی دارد. نشان داده شده است واکسن های mRNA خودهمانند ساز، باعث افزایش ایمنی زایی و سودمندی است و این پس از تغییر mRNA در نانوامولسیون کاتیونی با ادجوانت MF59 است.
همچنین mRNA تریمیکس، باعث افزایش ایمنی زایی در بسیاری پروژه های تولید واکسن علیه سرطان شده است و همراه با ماچور شدن بیشتر سلول دنتریتی و پاسخ های لنفوسیت های TCell کشنده است(mRNA تریمیکس ترکیب mRNAهایی است که سه پروتئین فعال کننده
(CD70.CD40.CD40L , TLR4)
را رونویسی میکند . نوع ناقل mRNA و اندازه کمپلکس ناقل و mRNA باعث تغییر در پروفایل سیتوکینی میشود که به وسیله mRNA تولید میگردد. برای نمونه واکسن NActive برای فعالیت ادجوانت وابسته به ناقل خود است. در این مورد آنتی ژن به وسیله یک mRNA لخت تغییر نیافته ایجاد میشود ولی فعالیت ادجوانت به وسیله mRNA منتقل شده مخلوط با پروتامین و با پیام دهی از طریق TLR7 است. این شکل واکسن در درمان بسیاری از بیماری های عفونی و سرطان پاسخ مناسب ایمنی را در مطالعات حیوانی بسیاری نشان داده است. مطالعه ای اخیرا نقش این واکسن را در سلول های حیوانی در محیط طبیعی و سلول های انسانی در آزمایشگاه نشان داده است. فعالیت قدرتمند TLR7 و TLR8 و تولید اینترفرون 1 سیتوکین های شروع التهاب پس از تزریق زیر پوستی مشاهده شده است.
پیشرفت در انتقال واکسن های mRNA
تزریق واکسن های mRNA باید به صورت سودمندی صورت گیرد. mRNA خارجی باید از سد غشای لیپیدی رد شود تا به سیتوپلاسم برسد و به پروتین عملکردی ترجمه شود. فرایندهای جذب mRNA وابسته به نوع سلول است و ویژگی های خاص ترکیب های mRNA ممکن است بر انتقال سلولی و توزیع در بافت تاثیر بگذارد. دو روش برای انتقال mRNA وجود دارد. یک روش انتقال، ورود مستقیم mRNA و روش دوم انتقال آن به وسیله سلول آلوده شده است.
تزریق مستقیم از نظر اقتصادی به صرفه تر است
واکسن های mRNA در برابر بیماری های عفونی
این واکسن ها می تواند به عنوان قدرتمندترین وسیله در برابر همه گیری ها باشد. واکسن های قدیمی در برابر بسیاری از ویروس های قدرتمند جدید مانند HIV1, HSV1,RSV(respiratory syncytial virusناتوان است. به علاوه این واکسن ها در برابر همه گیری های ابولا و زیکا در سال های 2014 و 2016 ناکافی بوده است. بنابراین توسعه انواع قدرتمندتر واکسن ها حیاتی است. مطالعات قبلی بالینی نشان میدهد واکسن های mRNA همه جنبه های واکسن های بالینی را داراست، در کوتاه مدت در مدلهای حیوانی بی خطر بوده است و امتیاز خوبی را در good manufacturing practice دارد.
برخلاف ایمن سازی با پروتئین، شکل های مختلف واکسن های mRNA باعث پاسخ های قوی در CD8 Tcell میشود و این به خاطر تظاهر کافی آنتی ژن های تولید شده داخلی است و نیز بر پاسخ CD4 Tcell تاثیر گذار است. به علاوه بر خلاف ایمن سازی با دی ان ای، نشان داده شده است واکسن های آر ان ای با یک یا دو ایمن سازی با دوز پایین میتواند آنتی بادی های خنثی کننده قدرتمند در حیوانات تولید کند. درنتیجه واکسن های mRNA ایمنی وسیعی را علیه انواع عوامل عفونی در مدلهای حیوانی ایجاد میکند.
با اینحال دو کارآزمایی بالینی روی واکسن های mRNA برای بیماری های عفونی تا حدی مبهم بود و منجر به نتیجه گیری محتاطانه درباره تبدیل موفقیت پره کلینیکال به کلینیکال شد. دو نوع واکسن mRNA در برابر بیماری های عفونی ساخته شده است . واکسن های mRNA خود تکثیر شونده و واکسن هایی که هماننند سازی نمی کند. واکسن های غیر تکثیر شونده با روش انتقال آن هم متمایزمیشود. برخی مطالعات پره کلینیکال در این مورد انجام شده است و برخی وارد کارازمایی های بالینی روی انسان رسیده است.
واکسن های mRNA خود تکثیر شونده (SAM vaccines)
این واکسن ها بر اساس ژنوم آلفا ویروس هستند که در آن ژن هایی که ماشین نسخه برداری RNA را کد میکند سالم هستند ولی ژنهایی که پروتئین های ساختاری را کد میکند با آنتی ژن مورد نظر جایگزین میشود. RNA با طول کامل شامل 9 کیلو باز است و میتواند به سادگی با ترجمه درون آزمایشگاه از روی دی ان ای ساخته شود. این واکسن ها مقدار زیادی پروتیین را از مقدار بسیار کمی واکسن تولید میکند و این به خاطر تولید مثل داخل سلولی RNA کد کننده آنتی ژن است. یک مطالعه ابتدایی نشان داد واکسیناسیون با ده میکرو گرم از این واکسن که اتصال RSV را کد میکند باعث پاسخ های آنتی بادی و حمایت نسبی از چالش های کشنده ویروس در موش میشود. توسعه عوامل ترکیبی با RNA باعث توسعه بیشتر سودمندی این واکسن ها شده است.
مطالعات بیشتر نشان دهنده ی ایمنی زایی این واکسن ها در برابر ویروس های مختلف در گونه های زیاد ویروس شامل CMV انسانی و هپاتیت سی و ویروس سرخک در موش و HIV1 در جوندگان و HIV1 و CMV انسانی در میمون رزوس است. RNA رپلیکون که آنتی ژن های آنفلوانزا را کد میکند پس از تزریق زیر جلدی باعث پاسخ های ایمنی سلول های B,T درموش میشود. نشان داده شده است تزریق عضلانی این RNA در موش در برابر ویروس آنفلوانزا و ایبولا و توکسوپلاسما باعث مقاومت به بیماری کشنده میشود . مطالعات اخیر، ایمنی زایی این واکسن ها را در برابر عفونت های باکتریال(استرپتوکوک آ و بی) نشان میدهد. طبیعت درونی این Pathogen associated molecular pattern(PAMP) ممکن است تنظیم پروفایل التهابی یا تغییر واکنش پذیری این واکسن ها را دشوارکند .
واکسن های mRNA سلول های دنتریتی
این روش در تهیه واکسن HIV1 استفاده شده است و این با سلول های دنتریتی صورت می گیرد که mRNA کدکننده آنتی ژن های متعدد HIV1 را کد میکند این اقدام به نظرمیرسد مفید و امن باشد و باعث پاسخ های CD4 CD8 Tcell میشود ولی نتیجه بالینی خوب، مشاهده نشده است. مطالعه دیگری در انسان mRNA CMV را درافراد سالم و گیرنده های سلول بنیادی آلوژن ارزیابی کرد و القا یا توسعه پاسخ های ایمنی سلولی اختصاصی را گزارش کرد.
تزریق مستقیم واکسن های mRNA غیر خودتکثیر
این واکسن ها به دلیل بهره اقتصادی خوب و سادگی روش تزریق مورد توجه است درمطالعه ای نشان داده شد mRNA ترکیب نشده که بسیاری از آنتی ژنهای ویروس آنفلوانزا را کد میکند همراه با آدجوانت RNA ترکیب شده با پروتامین در مدل های حیوانی متعدد، ایمنی زاست و موش را در برابر چالش ویروسی کشنده حمایت میکند. ایمنی با RNActive که گلیکوپروتئین های ویروس سرخک را کد میکند باعث ایمنی حمایتی در برابر چالش ویروسی درون مغزی در موش و پاسخ های آنتی بادی های خنثی کننده در خوکچه ها شده است.
واکسن mRNA با نوکلئوزید تغییر یافته
این دسته جدید با سودمندی بالا است. اخیرا دو مطالعه پره کلینیکال در انسان هم انجام شده است و مطالعات بالینی اندکی هم در حال انجام است . درهمه افراد این واکسن ها ایمنی زا بوده است و آنتی بادی ایجاد شده بالاتر از حد مورد انتظار ولی کمتر از مدل های حیوانی بود
واکسن های mRNA در برابر سرطان
این واکسن ها استراتژی های نوینی را برای درمان سرطان ایجاد کرده است. این واکسن ها برای هدف قرار دادن آنتی ژن های تومور که در سلول های سرطانی ایجاد میشود به کار میرود بیشتر این واکسن ها درمانی است و برای پیشگیری به کار نمی رود و می تواند سلول های تومورال را جمع آوری کند. ترکیب درمان ادجوانت یا رادیو تراپی با واکسن mRNA سودمندی واکسیناسیون ضد سرطان را بیشتر میکند برای نمونه درمان با سیس پلاتین به طور واضح، تاثیردرمانی ایمن سازی با mRNA ای که انکوپروتئین و تریمیکس را کد میکند افزایش میدهد و باعث از میان رفتن کامل سلول های سرطانی در دستگاه تناسلی جنس مونث درموش ها میشود.
ملاحظات درمانی و چالش ها
mRNA با واکنش های آزمایشگاهی با آنزیم های ریکامبینانت تولید میشود بنابراین تولید پروتئین خاصی ضد آنتی ژن خاص ویروس، ساده و سریع است.
فرایند تولید، وابسته به سکانس نیست و اساسا با طول mRNA نوکلئونید و شیمی کپینگ و خلوص محصول تعیین میشود. با این همه برخی خصوصیات سکانس مانند طول بسیار زیاد ممکن است باعث مشکل شود. وقتی mRNA تولید شود فرایندهای زیادی با مراحل خالص سازی انجام میشود تا اجزای واکنشی شامل آنریم های نوکلئوتیدهای آزاد دی ان ای باقی بماند و اجزای آر ان ای خارج گردد .
فورمولاسیون های خاصی برای تولید mRNA وجود دارد . این واکسن ها در درجه حرارت منفی 70 درجه باقی می مانند ولی تکنولوژی های جدیدی برای نگه داشتن آنها در درجه حرارت بالاتری وجود دارد .این پیشرفت ها نشان می دهد میتوان انواعی از این واکسن ها را در درجه حرارت اتاق نگه داشت. پایداری محصولات mRNA ممکن است با پکیج کردن در نانو پارتیکل و همراهی با مهارکننده های RNAse افزایش یابد
امنیت این واکسن ها:
چون واکسن به فرد سالم زده میشود حتما باید روی امنیت آن کار شود. چون فرایند تولید این واکسن ها نیاز به مواد شیمیایی سمی یا کشت های سلولی که ممکن ا ست با ویروس های بیماری زا آلوده شود نیست این تولیدات، خطرات معمول تولید واکسن های قدیمی شامل ویروس زنده، ناقل های ویروس ویروس غیر فعال شده و پروتئین های ساب یونیت را ندارد.
زمان کوتاه تولید این واکسن ها امکان آلوده شدن را کمتر میکند. ورود ماده mRNA به داخل دی ان ای موضوعیت ندارد .
ازاین رو این واکسن ها به نظر خیلی امن هستند. برخی مطالعات انسانی واکنش شدید محل تزریق را نشان میدهد .باید التهاب موضعی یا سیستمیک، توزیع عامل ایجاد کننده ایمنی در بدن ، تحریک آنتی بادی های اتوراکتیو(خودایمن) و تاثیرات محتمل نوکلئوتید غیر اصلی در بدن، به خوبی بررسی شود. یک خطر احتمالی این است که واکسن های mRNA باعث تولید اینترفرون 1 میشود که فقط علیه عفونت نیست بلکه می تواند واکنش های اتوایمیون ایجاد کند. بنابراین قبل از استفاده از این واکسن ها باید افراد مستعد اتوایمیونیتی(خود ایمنی)شناسایی شوند. mRNA لخت خارج سلولی میتواند باعث افزایش نفوذ سلول های اندوتلیال و ادم شود. همچنین این mRNA میتواند بر اساس مطالعه ای باعث افزایش انعقاد خون و ترومبوز پاتولوژیک شود.
نتیجه گری و جهت گیری های آینده:
بیشتر مطالعات روی این واکسن ها بر روی افراد سرطانی انجام شده است. مطالعات اخیر نشان دهنده قدرت بالای این واکسن ها در برابر بسیاری از بیماری های عفونی مانند آنفلوانزا ، ایبولا، ویروس زیکا و استرپتوکوک است. مطالعات بیشتری نیاز است تا مشخص شود چرا مدل های حیوانی تا قدری متفاوت از مدل های انسانی جواب می دهد. آینده این واکسنها بسیار روشن است.
https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243
آدرس مطب : اصفهان ، خیابان آمادگاه ، روبروی داروخانه سپاهان ، مجتمع اطبا ، طبقه اول
تلفن : 32223328 - 031
