شکستن مرز دور مغز، برای درمان بیماری های نورولوژی
مغز انسان به وسیله ی یک سد طبیعی محافظت میشود. به دلیل اهمیت ابزار هوشمندی، میلیون ها سال تکامل، مرزی را بر دور این محصول پیچیده ی تکاملی ایجاد کرده است و این سد،اجازه ی عبور مواد زیان بار را به سیستم عصبی مرکزی نمیدهد. محصور بودن مغز، هرچند از این اندام حیاتی در برابر میکروب ها، ویروس ها و سموم محافظت میکند، ولی مانعی در مسیر داروهای تجویز شده از طرف پزشک ایجاد میکند.
روش های جدیدی برای وارد کردن داروها به سیستم عصبی مرکزی
۱- تزریق مستقیم داروها به درون فضای مایع مغزی نخاعی
۲- پردازش ویروس ها و قابل عبور کردن آنها از گیرنده های موجود در سد مغزی نخاعی
آیا ویروس ها مشکل رساندن داروها به مغز در بیماری های مغز و اعصاب را بر طرف میکند؟!
ویروس مهندسی شده برای ارائه ژن درمانی، از سد خونی مغز عبور می کند
16 مه 2024
خلاصه:محققان،یک وسیله انتقال ژن درمانی را مهندسی کرده اند که به طور موثر از سد خونی مغزی در موش ها عبور می کند. این پیشرفت از یک پروتئین انسانی برای انتقال ژنهای درمانی به مغز استفاده میکند و به طور بالقوه راه را برای درمانهای ایمنتر و مؤثرتر برای بیماریهای مغزی مختلف، از جمله اختلالات عصبی و تکاملی و عصبی هموار میکند.
حقایق کلیدی:
یک وسیله ی جدید انتقال ژن، از یک پروتئین انسانی برای عبور موثر از سد خونی مغزی استفاده می کند.
این پیشرفت می تواند منجر به ژن درمانی ایمن تر و موثرتر برای بیماری های مختلف مغز شود.
این ویروس های جدید به 71 درصد نورون ها و 92 درصد آستروسیت ها در مناطق مختلف مغز رسیدند.
در گامی مهم برای درمانهای ژنتیکی مؤثرتر برای بیماریهای مغزی، محققان مؤسسه Broad MIT و هاروارد، یک وسیله ی انتقال ژن را طراحی کردهاند که از پروتئین انسانی برای عبور مؤثر از سد خونی مغزی استفاده میکند و یک ژن مرتبط با بیماری را به مغز انسان منتقل میکند.
چون این وسیله ی نقلیه به یک پروتئین در سد خونی مغزی متصل می شود، دانشمندان می گویند شانس خوبی برای کار در بیماران دارد.
ژن درمانی به طور بالقوه می تواند طیف وسیعی از اختلالات ژنتیکی شدید مغز را درمان کند. این بیماری ها در حال حاضر هیچ درمانی ندارند و گزینه های درمانی کمی دارند. فرمهای مورد تایید FDA، ویروسهای مرتبط با آدنو (AAVs)، برای بستهبندی و ارائه این درمانها به سلولهای هدف است ولی قادر به عبور مؤثر از سد خونی مغزی در سطوح بالا و ارائه محمولههای درمانی نیستند.
برای سالها، محققان AAVها را برای کاربردهای خاص و از روی کتابخانههای عظیم AAV و آزمایش آنها بر روی حیوانات برای شناسایی نامزدهای برتر، توسعه دادند.
چالش بزرگ، عبور درمانها از این مانع - یعنی غشایی بسیار انتخابی است که خون را از مغز جدا میکند و در چندین دهه برای عبور از این مانع، ژندرمانیهای ایمنتر و موثرترین را برای بیماریهای مغزی ابداع کرده اند.
اکنون محققان در آزمایشگاه Ben Deverman، دانشمند مؤسسه و مدیر ارشد مهندسی برداری در Broad، اولین AAV را مهندسی کرده اند که پروتئین انسانی را هدف قرار می دهد تا به مغز موش های انسان سازی شده برسد.
این ویروس، به گیرنده ی ترانسفرین انسانی متصل می شود که در سد خونی مغزی انسان، به شدت بیان می شود.
در یک مطالعه ی جدید منتشر شده درScience، تیم نشان داد که AAV آنها، هنگامی که به جریان خون در موشهایی تزریق میشود که گیرنده ی ترانسفرین انسانی را بیان میکنند، در سطوح بسیار بالاتر از AAV- که در ژن درمانی مورد تایید FDA استفاده میشود- وارد مغز میشود؛ همچنین به بخش بزرگی از انواع سلول های مغزی، از جمله نورون ها و آستروسیت ها رسید.
سپس محققان نشان دادند AAV آنها میتواند نسخههایی ازژنGBA1را- که با بیماری گوشر، زوال عقل لوی بادی و بیماری پارکینسون مرتبط است- به بخش بزرگی از سلولهای سراسر مغز برساند.
دانشمندان اضافه می کنند که AAV جدید آنها می تواند گزینه ی بهتری برای درمان اختلالات عصبی رشدی ناشی از جهش در یک ژن واحد مانند سندرم Rett یا کمبود SHANK3، بیماری های ذخیره ی لیزوزومی مانندکمبودGBA1و بیماری های نورودژنراتیو مانند بیماری هانتینگتون، بیماری پریون، آتاکسی فریدریش، و اشکال تک ژنی ALS و بیماری پارکینسون باشد.
دوورمن، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «از زمانی که به Broad آمدیم، بر مأموریت فعال کردن ژن درمانی برای سیستم عصبی مرکزی متمرکز شدیم. اگر این AAV، همان کاری را که ما فکر می کنیم در انسان بر اساس مطالعات موشی انجام دهد، بسیار موثرتر از گزینه های فعلی خواهد بود.
دکتر سید سلمان فاطمی . نورولوژیست, [05/17/2024 08:24 ب.ظ]
کن چان، نویسنده اول مقاله و رهبر گروه Deverman- که تقریباً یک سال است روی حل انتقال ژن به سیستم عصبی مرکزی کار می کند- گفت: «این AAV ها پتانسیل تغییر زندگی بسیاری از بیماران را دارند.
مکانیزم اول
برای سالها، محققان AAVها را از کتابخانههای عظیم AAV برای کاربردهای خاص و آزمایش آنها بر روی حیوانات برای شناسایی نامزدهای برتر، توسعه دادند.
این رویکرد، اطلاعاتی در مورد چگونگی رسیدن AAV ها به اهداف خود ارائه نمی دهد. این می تواند ترجمه ی ژن درمانی را با استفاده از این AAV ها از حیوانات به انسان دشوار کند.
برای یافتن وسیله ی نقلیه ی تحویلی با شانس بیشتری برای رسیدن به مغز در افراد، تیم Deverman به رویکرد متفاوتی روی آورد.
آنها از روشی استفاده کردند که سال گذشته منتشر کردند و شامل غربالگری کتابخانه ای از AAVها در یک لوله ی آزمایش برای یافتن ویروس هایی است که به پروتئین انسانی خاصی متصل می شود. سپس آنها امیدوارکنندهترین ویروس ها را در سلولها و موشهایی که برای بیان پروتئین اصلاح شدهاند، آزمایش میکنند.
محققان، گیرنده ی ترانسفرین انسانی را به عنوان هدف خود انتخاب کردند. این گیرنده مدت هاست هدف درمان های مبتنی بر آنتی بادی است که هدف آن رسیدن به مغز بوده است. مواردی از این درمان ها شواهدی از رسیدن به مغز انسان را نشان داده اند.
تکنیک غربالگری این تیم، یک AAV به نام BI-hTFR1 را شناسایی کرد- که به گیرنده ی ترانسفرین انسانی متصل می شود و وارد سلول های مغز انسان می شود و مدل سلولی انسان را از سد خونی مغزی دور می زند.
Qin Huang،
نویسنده اول این مطالعه و دانشمند تحقیقاتی ارشد در آزمایشگاه Deverman- که به توسعه AAV کمک کرد- اضافه کرد: ما چیزهای زیادی از صفحه ی نمایش های in vivoآموخته ایم اما یافتن AAV هایی که این کار را به خوبی انجام دهد دشوار بوده است.
روش غربالگری برای یافتن AAVهایی- که به اهداف پروتئینی خاصی متصل می شوند و پیدا کردن یک مورد با استفاده از گیرنده انسانی کار کند- گام بزرگی به جلو است.
فراتر از ظرف آزمایش
برای آزمایش AAV ها در حیوانات، محققان از موش هایی استفاده کردند که ژن رمز کننده ی گیرنده ی ترانسفرین را رمزگذاری می کند و آن را با معادل انسانی، جایگزین کردند.
این تیم، AAV ها را به جریان خون موش های بالغ تزریق کردند و در مقایسه با موش های فاقد ژن گیرنده ی ترانسفرین انسانی، سطوح بسیار بالاتری از AAV ها را در مغز و نخاع یافتند که نشان می دهد گیرنده به طور فعال AAV ها را از سد خونی مغزی عبور می دهد. .
این ویروس ها همچنین 40 تا 50 برابر بیشتر از AAV9، در بافت مغز تجمع داشتند، که بخشی از درمان تایید شده توسط FDA برای آتروفی عضلانی نخاعی در نوزادان است اما در رساندن محموله به مغز بزرگسالان نسبتاً ناکارآمد است. این ویروس های جدید، به 71 درصد نورون ها و 92 درصد آستروسیت ها در مناطق مختلف مغز رسیدند.
در کاری- که توسط دانشمند تحقیقاتی جیسون وو هدایت میشود- تیم Deverman همچنین از AAVها برای ارائه نسخههای سالم ژنGBA1انسانی-که در چندین شرایط عصبی جهش یافته است- استفاده کردند. AAVهای جدید، 30 برابر بیشتر از AAV9 در موشها نسخههایژنGBA1را تحویل دادند و به سراسر مغز منتقل شدند.
این تیم گفت AAV های جدید برای ژن درمانی ایده آل هستند زیرا پروتئین انسانی را هدف قرار می دهند و با استفاده از روش های تولید قابل اندازه گیری، بازده خالصی مشابه AAV9 دارند. یک شرکت بیوتکنولوژی که توسط Deverman تأسیس شده است، Apertura Gene Therapy، در حال توسعه درمان های جدید با استفاده از AAVs برای هدف قرار دادن سیستم عصبی مرکزی است.
با پیشرفت بیشتر، دانشمندان فکر میکنند میتوان کارایی انتقال ژن های AAV را به سیستم عصبی مرکزی بهبود بخشید، تجمع آنها را در کبد کاهش داد و از غیرفعال شدن آنتیبادیها در برخی بیماران جلوگیری کرد.
سونیا والاب و اریک مینیکل، دو محقق در Broad- که در حال توسعه درمانهایی برای بیماری پریون هستند- از پتانسیل های AAV برای ارائه درمانهای مغزی در انسان، هیجانزده هستند.
مینیکل گفت: «زمانی که ما به ژن درمانی برای یک بیماری مغز مانند بیماری پریون فکر می کنیم، برای رسیدن به هر چیزی نیاز به تحویل سیستمیک و توزیع زیستی گسترده داریم. AAVهای طبیعی فقط شما را به هدف نمیرسانند بلکه این کپسید مهندسی شده، دنیایی از احتمالات را باز می کند.
خلاصه
یک کپسید AAV- که برای اتصال گیرنده ی ترانسفرین انسانی برنامه ریزی مجدد شده است- انتقال ژن را در سراسر مغزواسطه گری می کند.
دکتر سید سلمان فاطمی . نورولوژیست, [05/17/2024 08:24 ب.ظ]
توسعه ی وسایل انتقال- که به طور موثر ژن ها را در سراسر سیستم عصبی مرکزی انسان (CNS) انتقال می دهند- دامنه بیماری های ژنتیکی قابل درمان را گسترش می دهد.
ما یک کپسید ویروس مرتبط با آدنو (AAV) یعنی BI-hTFR1 را مهندسی کردیم- که به گیرنده ی ترانسفرین انسانی (TfR1) متصل می شود- و این پروتئینی است که بر روی سد خونی مغزی (BBB) بیان می شود.
BI-hTFR1
به طور فعال در سراسر سلول های اندوتلیال مغز انسان منتقل شد و نسبت به AAV9، گزارشگر را در CNS موش هایTFRCانسانی، 40 تا 50 برابر، بیشتر ارائه داد.
تروپیسم و کشش افزایش یافته، مختص CNS بود.
هنگامی که برای انتقالژن GBA1استفاده می شود- و این جهشی است که باعث بیماری گوشر می شود و با بیماری پارکینسون مرتبط است- BI-hTFR1 به طور قابل ملاحظه ای فعالیت گلوکوسربروزیداز مغز و مایع مغزی نخاعی را در مقایسه با AAV9 افزایش می دهد.
این یافته ها BI-hTFR1 را به عنوان یک ناقل بالقوه برای ژن درمانی CNS انسان معرفی می کند.
https://neurosciencenews.com/aav-bbb-gene-therapy-26123/
آدرس مطب : اصفهان ، خیابان آمادگاه ، روبروی داروخانه سپاهان ، مجتمع اطبا ، طبقه اول
تلفن : 32223328 - 031
