فرار در فرار از میزبان، در ویروس تا سرطان!
آیا کووید۱۹، الگویی آموزشی برای درمان سخت ترین بیماری ها بوده است؟؟
واکسن mRNA، از درمان کووید ۱۹ تا درمان سخت ترین سرطان در انسان یعنی سرطان مغز؟؟
انتخاب طبیعی، به تومورها یاد میدهد در برابر سیستم ایمنی میزبان، بی سر و صدا و بدون خاصیت شدید آنتی ژنی عمل کنند تا مبادا سیستم ایمنی میزبان آنها را بشناسد!! ولی آیا دست دانشمندان، در برابر آموزه های انتخاب طبیعی بسته است؟؟!
درمان سرطان های بدخیم مغز از کارتی سل تا واکسن!!
استفاده از نظریه ی تکامل در درمان بیماری ها- قسمت هجدهم
توده های RNA، پاسخ خطر را برای ایمونوتراپی قوی سرطان، مهار می کنند!
نکات برجسته
RNA-LPA
در گیر انداختن لنفورتیکولار و ایمنی سیستمیک شبیه آمبولی های خطرناک عمل میکنند
ایمنی سیستمیک، از طریق IFNAR1/RIG-I، محیط اطراف و داخل تومور را بازیابی می کند.
RNA-LPA
ها تعدیلکنندههای ایمن و مؤثر تومور در سگهای مبتلا به گلیوم خودبخودی هستند.
RNA-LPA
ها محیط اطراف تومور TME را دوباره برنامه ریزی می کنند و ایمنی تطبیقی را در بیماران GBM انسانی، ایجاد می کنند.
خلاصه
ایمونوتراپی سرطان به دلیل آنتی ژن های ضعیف تومور و ریز محیط تنظیمی تومور (TME) tumor microenvironment، محدود می شود. در اینجا، ما تودههای ذرات لیپیدی چند لایه ای و پیاز مانند RNA را ایجاد میکنیم تا بستهبندی محموله ی ایمنیزای آنتیژنهای mRNA تومور را به میزان قابلتوجهی افزایش دهیم.
برخلاف طرحهای واکسن mRNA فعلی- که برای درگیری گیرندههای تُل مانند در سلولهای ایمنی به بستهبندی محمولهای در هستههای نانوذرات متکی هستند- RNA-LPAهای سیستمی تجویز شده، RIG-I را در سلولهای استرومایی فعال میکند و پاسخ سیتوکاین/کموکاین عظیمی را برمیانگیزد و باعث تحریک سلولهای دندریتی میشود.
این سلول های دندریتی خودش باعث تحریک سلولهای لنفاوی میشود که ایمنی زایی سرطان را ایجاد میکند و رد را در هر دو مدل تومور موش در مراحل اولیه و اواخر واسطه گری میکند.
در سگهای تحت مالکیت مشتری- که دچار گلیوما پیشرفته شده بودند- RNA-LPAs بقا را بهبود بخشید و TME را دوباره برنامهریزی کرد و این محیط ظرف چند روز پس از یک تزریق، «گرم» شد.
در یک کارآزمایی برای اولین بار در انسان، RNA-LPA باعث آزادسازی سریع سیتوکاین/کموکاین، فعال سازی سیستم ایمنی، پیشرفت کاذب تایید شده توسط بافت pseudoprogression و پاسخ های ایمنی خاص گلیوما در بیماران گلیوبلاستوم شد.
این دادهها از RNA-LPAs بهعنوان یک فناوری جدید، پشتیبانی میکند که همزمان TME را مجدداً برنامهریزی میکند و در عین حال، ایمونوتراپی سریع و پایدار سرطان را ایجاد میکند.
معرفی
تحویل RNA پیام رسان (mRNA) در نانوذرات لیپیدی (LNPs) به سلول های ارائه دهنده ی آنتی ژن (APCs)، به محلی سازی در سلول های دندریتیک (DCs) و آزادسازی آندوزوم برای بیان ژن کارآمد، بستگی دارد.
به طور معمول، طرح های LNP شامل:
(1) بارهای سطحی خنثی یا آنیونی برای بی اثر کردن ذرات در pH فیزیولوژیک،
(2) کلسترول/پلی اتیلن گلیکول برای جلوگیری از تجمع ذرات و حفظ اندازه LNP (کمتر از 200 نانومتر) برای جذب اندوسیتی
و (3) لیپیدهای کمکی برای جلوگیری از تخریب اندو لیزوزومی mRNA
این رویکرد در به حداکثر رساندن بیان mRNA ی سنبله ی تمام قد SARS-CoV-2 در جلوگیری از COVID-19 موثر است، در حال حاضر به عنوان یک واکسن سرطان امیدوارکننده برای ملانوم (mRNA-4157) در حال بررسی است.
محدودیتهای این روش در
ایمونوتراپی سرطان در برابر تومورهای دارای ایمنی ضعیفوجود دارد.
برخلاف واکسنهای mRNA کووید-19 فعلی، که برای حداکثر بیان ژن پروتئینهای سنبله ی قویِ ایمنیزا بهینه شدهاند، آنتیژنهای سرطانی قبلاً بیان شده اند و با سیستم ایمنی ایجاد کننده ی مقاومت و تحمل در هم تنیده شدهاند.
ما به دنبال غلبه بر این موانع با استفاده از ذرات سیستمیک (داخل وریدی، IV) بودهایم.
پیش از این، ما نانوذرات RNA (100-200 نانومتر، + 27 mEV) را برای استخراج ترانسفکشن،DC transfection، القای سلول T اختصاصی آنتی ژن، و مزایای طولانی مدت بازمانده در مدلهای بالینی تولید میکردیم. به طور مشابه، BioNTech فرمولهای واکسن RNA IV را با نتایج امیدوارکننده در ترکیب با مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICIs)immune checkpoint inhibitorsو/یا شیمیدرمانی توسعه داده است.
این رویکردها به دلیل ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی (TME) و مقدار محمولههای mRNAکه میتواند در هر ذره بستهبندی شود، محدود میماند، و این، میتواند خاصبت آنتیژنی را محدود کند.
محدودیتهای بستهبندی برای حفظ اندازه ی نانوذرات ضروری است، که برای جذب آندوزومی و فعالسازی گیرندههای شبه Toll (TLR) مهم است.
دکتر سید سلمان فاطمی . نورولوژیست, [05/15/2024 10:31 ق.ظ]
طرحها و الگوهای طبیعی، روشی بسیار ساده و مؤثر را برای خطرناکتر جلوه دادن محمولهها نشان دادهاند.انتخاب طبیعی، بسیار کارآمد، تومورها و دیگر رقابت کنندگان با میزبان را از دست میزبان میرهاند. تلاش های پزشکی همیشه در جهت کمک به انسان به عنوان میزبان و در هم شکستن استراتژی های تکاملی میهمان ناخوانده ای است که طی میلیون ها سال تکامل مادی، روش خودش را خوب آموخته است ولی قدرت ذهنی و هوش دانشمندان میتواند این استراتژی ها را در هم بشکند.
کار اخیر با تصویربرداری با وضوح بالا نشان داده است که ویروس های بسته بندی شده با هم در وزیکول ها به طور قابل توجهی عفونی تر از یک ویروس منفرد هستند.
با تقلید از این ساختار، ما یک رویکرد آسان را برای تقویت اساسی ایمنی زایی آنتی ژن های mRNA ی کد کننده ی تومور در سیستم های انتقال چندلامه ذرات لیپیدی (LP) از طریق فرمولاسیون، توسعه دادیم.
دانه های LP (LPA) می توانند به طور همزمان به عنوان واکسن و به عنوان عوامل تنظیم کننده ی ایمنی عمل کنند.
ما نشان میدهیم که RNA-LPAها به سرعت، TME را در کمتر از 24 تا 48 ساعت، مجدداً برنامهریزی میکنند و به سلولهای T فعال به طور همزمان اجازه میدهند عملکردهای مؤثر خود را اعمال کنند.
این رویکرد بر اولین گام لازم برای ایمونوتراپی موفق سرطان، سرکوب سیستم ایمنی تومور و تحمل سیستمیک، غلبه میکند و به سلولهای مؤثر، اجازه میدهد در یک سیستم ایمنی متخاصم در میزبان، برای ایجاد پاسخهای ایمنی سریع و طولانیمدت در سرطانهای موش، سگ و انسان رقابت کنند.
قطعات بخش
RNA-LPA
ها بسته بندی محموله را برای القای ایمنی ضد تومور، بهینه می کنند
تحویل تراریخته ی محلی نانوذرات به دلیل الزامات بسته بندی و اثرات سیستمیک ضعیف، محدود می شود. این چالش ها برای ژن درمانی، دارورسانی و به ویژه، ایمونوتراپی سرطان- که برای اثربخشی کامل، نیاز به پاسخ در سطح بدن دارد- برجسته هستند.
ما به دنبال غلبه بر این چالش ها از طریق مدیریت سیستمیک یک سیستم تحویل کل، بودیم که محموله های بیشتری را در بر می گرفت و این، با استفاده از mRNA به عنوان یک پل مولکولی با لیپوزوم های کاتیونی و چربی های کمکی فوق بود.
بحث
واکسنهای mRNA برای پیشگیری از بیماریهای عفونی ساخته شدهاند و طرحی را برای توسعه واکسنهای درمانی سرطان ارائه میکنند. این طرحها بر اساس ساخت LNP است که در pH فیزیولوژیک (با کلسترول، PEG و لیپیدهای کمکی)، نسبتاً بیاثر هستند تا بیان ژن آنتیژنهای هدف مانند پروتئین اسپایک تمام قد SARS-CoV-2 را تقویت کنند.
به طور مشابه، ساختارهای mRNA با سودوریدین ها اصلاح می شوند تا تحریک ذاتی را خاموش کنند و بیان ژن را به حداکثر برسانند.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867424003982
آدرس مطب : اصفهان ، خیابان آمادگاه ، روبروی داروخانه سپاهان ، مجتمع اطبا ، طبقه اول
تلفن : 32223328 - 031